S’agit-il des vraies coupables ?

Par le Dr Helen Mosnier-Pudar*

IL EST MAINTENANT admis que la dysfonction des îlots pancréatiques est l’élément incontournable pour l’apparition du diabète de type 1 (DT1) et de type 2 (DT2). Pendant longtemps, les anomalies de la sécrétion d’insuline ont été considérées comme le facteur majeur de cette dysfonction. Aujourd’hui, le rôle du glucagon est de plus en plus mis en avant. En effet, déficit en insuline et anomalie de la régulation de la sécrétion du glucagon sont tous les deux en cause. Pour le glucagon, l’anomalie est double : hypersécrétion en présence d’une hyperglycémie et réponse insuffisante à l’hypoglycémie.

L’hypersécrétion de glucagon existe dans les 2 types de diabète. Dans le DT1 non traité ou mal équilibré, la présence de taux élevés de glucagon, maximal dans l’acidocétose, est la règle. Le contrôle métabolique parfait permet de normaliser l’hyperglucagonémie, suggérant que cette dernière est secondaire au déficit en insuline. Selon des études récentes, le rôle de l’excès de glucagon serait un élément clé, voire indispensable, dans l’apparition de l’hyperglycémie, de la lipolyse et de la cétogenèse survenant lors de la carence en insuline. Dans le DT2, la situation est plus complexe. Les taux de glucagon sont normaux ou modérément accrus à jeun, mais compte tenu de la présence de l’hyperglycémie, on peut parler d’hyperglucagonémie relative. La baisse de la glucagonémie observée après la prise d’un repas chez le sujet normal est faible ou absente dans le DT2. L’hyperglucagonémie joue un rôle déterminant dans l’apparition et le maintien de l’hyperglycémie du DT2.

Le mécanisme de l’hyperglucagonémie du diabète reste discuté. Dans le DT1, la carence en insuline joue certainement un rôle direct ou indirect primordial comme le montre la normalisation des taux de glucagon à l’aide d’une perfusion continue d’insuline. Dans le DT2, les traitements, hors ceux ciblant le GLP1, ne permettent pas cette normalisation. Trois hypothèses peuvent être avancées :

• une résistance à l’insuline des cellules α, sécrétant le glucagon ;

• une désensibilisation des cellules α sous l’effet de l’hyperglycémie ;

• une anomalie de l’îlot avec perturbation des mécanismes contrôlant la sécrétion pulsatile des hormones pancréatiques, suggérant un rôle important pour les phénomènes paracrines. La perturbation du caractère pulsatile de la sécrétion de l’insuline jouerait un rôle déterminant dans l’installation de l’hyperglucagonémie.

Réduire la sécrétion inappropriée du glucagon, neutraliser le glucagon circulant, réduire les effets du glucagon au niveau de ses sites d’action deviennent des objectifs dans le traitement du DT1 et du DT2. Les traitements par agonistes du GLP1 ou inhibiteurs de la DPP-4 diminuent la sécrétion de glucagon. Leur effet s’accompagne d’une réduction de l’hyperglycémie dans le DT2. L’invalidation du récepteur du glucagon s’accompagne, chez l’animal, d’une moindre élévation de la glycémie, aussi bien à jeun qu’en postprandial. Toutefois, le développement des antagonistes du récepteur de glucagon a été arrêté chez l’homme, du fait des effets secondaires : élévation du LDL-cholestérol, mauvaise tolérance hépatique, prise de poids. D’autres pistes sont aujourd’hui explorées, qui concernent la maturation de la prohormone en redirigeant préférentiellement celle-ci vers le GLP1 plutôt que le glucagon.

Hôpital Cochin, Paris

Liens d’intérêts : aucun

D’après le symposium Glucagon : physiologie et physiopathologie.