Le consensus ADA/EASD considère qu’en cas d’échec du traitement par insuline basale, son association à un GLP1 constitue une option thérapeutique attractive face aux schémas d’intensification de l’insuline (schéma basal-plus ou basal-bolus), en particulier chez les patients obèses ou pour lesquels le schéma d’insulinothérapie avec injections multiples paraît trop complexe. L’HAS en 2013 n’avait pas récusé cette association tout en précisant qu’elle ne devait être instaurée que sur l’avis d’un spécialiste. L’association est remboursée dans cette indication avec tous les GLP1, sauf l’exénatide à libération prolongée qui devrait cependant l’être prochainement au vu des études récentes.
GLP1 à action post-prandial ou à effet basal ?
Le profil physiopathologique de tous les GLP1 est globalement le même, passant par la stimulation de la sécrétion d’insuline et la diminution de celle du glucagon. L’association des GLP1 à courte durée d’action (exénatide et lixisénatide, non commercialisé en France) à l’insuline est logique puisqu’ils écrêtent les pics hyperglycémiques postprandiaux via le ralentissement de la vidange gastrique. Toutefois, l’association à des GLP1 à action prolongée (liraglutide, exénatide retard et dulaglutide) a aussi son rationnel, puisqu’ils sont probablement plus efficaces sur l’HbA1c et la glycémie à jeun (GAJ), et surtout que le liraglutide a fait la preuve de son bénéfice cardiovasculaire. Les deux types d’associations ont été envisagés dans le cadre de combinaisons fixes.
Comment situer les associations fixes ?
L’intérêt des associations fixes est de limiter le nombre d’injections quotidiennes. L’une, l’IDegLira associe l'insuline dégludec 100UI/ml au liraglutide 3,6 mg/ml (rapport de 0,036 mg de liraglutide pour chaque unité d’insuline dégludec injectée), la seconde, le LixiLan, non encore disponible en France, présente deux stylos préremplis, l’un permettant de titrer l’insuline glargine de 10 à 40 UI/ml pour un équivalent de 5 à 20 µg de lixisénatide (rapport de 2U d’insuline pour 1 µg de lixisénatide), le second dosé à 30-60 UI d’insuline glargine pour un équivalent de 10 à 20 µg de lixisénatide (rapport de 3U d’insuline pour 1 µg de lixisénatide).
La titration de ces associations fixes se faisant à partir de l'insuline, la dose de GLP1 dépend donc à la fois de celle d’insuline et du ratio insuline/GLP1 dans le produit. Globalement, compte tenu des doses d’insuline (de 30 à 40 unités par jour d’insuline basale) utilisées dans les études cliniques et en population de vraie vie, on obtient des posologies de GLP1 quasi optimales avec ces associations fixes. À noter que la titration progressive du GLP1 dans ces associations fixes permet de limiter le risque de survenue d’effets secondaires digestifs.
Après échec de l’insuline basale, les trois études DUAL II, DUAL V, et LixiLan L comparaient l’insuline ou le GLP1 utilisés seuls à leur association. L’HbA1C évolue à l’inclusion pour des valeurs de 8,4 à 8,7 % à moins de 7 % sous combinaison fixe, quel que soit le GLP1 utilisé prandial ou basal. Seule différence, l’association IDegLira assure une meilleure réduction pondérale, de 2 à 3 kg, le Lixilan se révélant plutôt neutre.
Les essais DUAL I ou LIXILAN O ont été menés après échec des ADO chez des patients naïfs d'insuline. À la fin des études (respectivement 26 et 30 semaines), l’association fait diminuer l’HbA1C initialement autour de 8/8,3 % de 1,6 à 1,9 %, revenant à la cible tout en ayant un effet au minimum neutre sur le poids, et plus favorable que pour les populations ne bénéficiant que d’une intensification du traitement par insuline basale seule. « Ce qui pose la question du positionnement de ces associations fixes dès l’échec d’un traitement oral ; mais rappelons que la moitié des patients ont un équilibre glycémique satisfaisant sous insuline basale seule pour un coût bien inférieur à celui de ces associations, arguments que les autorités de santé ont retenus pour limiter leur remboursement aux patients bénéficiant déjà des associations libres à dose optimale » explique le diabétologue. « Les associations libres qui ont fait la preuve de leur efficacité gardent encore toute leur place, d’autant qu’on dispose maintenant de GLP1 hebdomadaires d’utilisation simplifiée. Il sera également nécessaire dans l’avenir de positionner les autres combinaisons thérapeutiques possibles associant des insulines basales avec les DPP4, et peut-être ultérieurement avec les inhibiteurs des SGLT2 ».
D’après un entretien avec le Pr Bruno GUERCI, Diabétologie, Maladies Métaboliques & Nutrition, CHU de Nancy
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