Par le Pr André Grimaldi *
LE DIABÈTE de type 2 est une maladie évolutive secondaire à une défaillance insulinosécrétoire progressive. Cette évolutivité se traduit par une augmentation annuelle moyenne de 0,2 point d’HbA1c par an. Il existe cependant une variabilité individuelle assez importante. Ainsi dans l’étude UKPDS, 25 % des patients sous sulfamide hypoglycémiant en monothérapie, gardaient après 10 ans une HbA1c inférieure à 7 % ; ils étaient 13 % sous monothérapie par metformine. L’étude ADOPT a montré que cette défaillance insulinosécrétoire est variable selon les hypoglycémiants oraux. L’HbA1c s’élève de 0,2 point par an en moyenne sous sulfamides hypoglycémiants, de 0,14 point par an sous metformine, et de 0,07 point par an sous glitazone. L’ensemble des recommandations internationales propose de débuter le traitement par des mesures hygiéno-diététiques associées d’emblée ou secondairement à la metformine. Si malgré ce traitement bien conduit et bien observé, l’HbA1c dépasse 6,5 % (recommandations de la Fédération internationale du diabète) ou dépasse 7 % (recommandations de l’Association américaine du diabète), se pose le problème du passage à une bithérapie. Quel médicament associer à la metformine ? La question des glitazones ne se pose plus en France puisque rosiglitazone et pioglitazone y ont été retirées du marché. Le choix se situe donc entre sulfamides, répaglinide, acarbose ou inhibiteur de DPP-4, voire liraglutide, puisque cet analogue du GLP1 a obtenu en France une AMM en bithérapie. Pour répondre à cette question, il faut évaluer le rapport bénéfice – risque pour les patients et le rapport bénéfice – coût pour la société.
L’évaluation du rapport bénéfice – risque varie évidemment avec l’ancienneté du médicament. Le premier critère d’efficacité porte sur la puissance d’action jugée sur l’abaissement de l’HbA1c. De ce point de vue, les sulfamides hypoglycémiants sont plus puissants, mais avec une durabilité d’action assez faible. Revers de cette puissance, ils comportent un risque d’hypoglycémie, en particulier chez les personnes âgées polymédicamentées, ayant une insuffisance rénale. De plus, ils favorisent une prise de poids modérée de 2 à 3 kg. De ce point de vue, les inhibiteurs DPP-4, comme les agonistes du GLP1, présentent un rapport baisse d’HbA1c/hypoglycémies et prise de poids, plus favorable.
Sur le plan cardio-vasculaire.
Cependant, si la baisse d’HbA1c est bien corrélée à la diminution du risque de microangiopathie, il n’en va pas de même en ce qui concerne le risque cardio-vasculaire. Seules des études randomisées bien conduites en prévention primaire et secondaire, peuvent répondre à la question. On sait que les sulfamides ont un effet neutre sur le plan cardio-vasculaire. La rosiglitazone, malgré ses effets bénéfiques sur la resténose coronarienne, la microalbuminurie, la pression artérielle et l’épaisseur média – intima carotidienne, s’est révélée pour le moins décevante en ce qui concerne le risque d’infarctus du myocarde et franchement délétère pour le risque d’insuffisance cardiaque.
Pour les inhibiteurs de DPP-4 ou les analogues du GLP1, on attend les résultats des études en cours. Quant à la sécurité à long terme, les vieux médicaments bénéficient par définition d’un recul assez important (du moins s’ils ont été soumis à une pharmacovigilance effective), contrairement aux nouveaux médicaments. Globalement, les inhibiteurs DPP-4 et les analogues du GLP1 ne semblent pas soulever d’inquiétude. On a noté une élévation des transaminases avec la vildagliptine à la dose de 100 mg, on a noté une baisse modérée des lymphocytes avec la saxagliptine, on a signalé des infections ORL et urinaires plus fréquentes avec la sitagliptine, on s’est inquiété de la possibilité d’une augmentation de pancréatites, le liraglutide a justifié une surveillance particulière sur une possible hyperplasie des cellules C thyroïdiennes. Certains ont même soulevé, à partir de modèles animaux, l’hypothèse pathogénique de néoplasie du pancréas. La vildagliptine et la saxagliptine avaient montré des lésions dermatologiques chez le singe, mais pas chez l’homme. Bref pour le moment, peu ou pas d’effet secondaire important, mais la vigilance de principe s’impose.
Dans l’attente de nouvelles données.
Dans ces conditions et compte tenu de l’expérience des glitazones, il paraît logique de maintenir comme bithérapie de première intention la vieille association metformine – sulfamide, avec les précautions d’usage pour éviter le risque hypoglycémique, et ce tant que les études randomisées de morbi-mortalité cardio-vasculaire n’auront pas montré la sécurité, voire le bénéfice, des nouvelles molécules. Pendant ce temps, la pharmacovigilance aura pu confirmer la sécurité au long cours dans la vie réelle de ces nouveaux médicaments. En la matière, l’évaluation du rapport bénéfice – coût va dans le même sens, dans la mesure où les nouvelles molécules valent quatre fois plus cher que les anciennes. Sur les 12 milliards que dépense la Sécurité sociale pour le diabète, plus de 3 milliards reviennent aux médicaments avec une croissance annuelle de plus de 5 %. Néanmoins, l’association metformine – inhibiteur de DPP-4 peut être justifiée en première intention dans certaines situations correspondant à un rapport bénéfice – risque plus important. Tel est le cas par exemple des patients ayant une obésité sévère avec un IMC supérieur à 35, ou le cas de personnes très âgées ayant un risque d’hypoglycémie sévère sous sulfamides hypoglycémiants. Enfin, il faut savoir ne pas empiler les médicaments insuffisamment efficaces, mais les substituer.
En conclusion, il ne semble pas raisonnable de remplacer les recommandations par les indications des AMM, comme on le fait aujourd’hui. Ces indications ne font que refléter le plan de développement des médicaments décidés par l’industrie qui cherche à placer ses nouveaux médicaments assez tôt dans l’escalade thérapeutique, c’est-à-dire en bithérapie. Pourquoi ne tire-t-on pas les leçons de l’expérience des glitazones et du rimonabant ?
L’auteur estime ne pas avoir de conflit d’intérêts avec le contenu de cet article. Il déclare avoir reçu des honoraires pour des conférences de l’ensemble des laboratoires impliqués dans la diabétologie. Il a bénéficié d’une prise en charge des frais de congrès par les laboratoires GSK, Merck Serono, Sanofi, Novo-Nordisk, Eli-Lilly.
*Service de diabétologie, métabolisme, groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, Paris.
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