Entretien avec le Pr Bruno Vergès*
« UN TRAVAIL fondamental présenté à Montpellier montre que l’Apo C1, apolipoprotéine identifiée récemment, joue le rôle d’inhibiteur endogène de la cholesterylester transfert protéine [CETP] [1]. Il montre par ailleurs que cette activité inhibitrice est réduite chez les diabétiques. La glycation de l’Apo C1 vient en effet modifier sa charge électrique et empêcher ou réduire sa liaison aux lipoprotéines HDL, réduisant ainsi l’effet inhibiteur de l’Apo C1 sur la CETP », résume le Pr Vergès.
Inhibition endogène de la CETP : une nouvelle piste
« Or, pour rappel, la CETP est une enzyme impliquée dans le métabolisme lipidique dont l’augmentation serait plutôt délétère chez les patients diabétiques. D’où l’intérêt suscité il y a quelques années par les anti CETP. Une classe dont le développement, notamment celui du torcétaprib, a dû être arrêté. Aujourd’hui, la mise en évidence d’un inhibiteur endogène ouvre de nouvelles pistes de recherches potentielles en thérapeutique », ajoute-t-il.
Des HDL de mauvaise qualité y compris dans le DT1
Une étude comparant les HDL de sujets obèses, de diabétiques de type 1 et de diabétiques de type 2 est venue relancer le débat sur la « qualité » du HDL (2). «On sait depuis plusieurs années que le HDL "normal" d’un sujet sain exerce un effet vasodilatateur artériel médié par une augmentation de la production de NO au niveau de l’endothélium vasculaire. Or cette activité est perdue chez les obèses, les diabétiques de type 1 et chez les diabétiques de type 2. Pourquoi ? Ce travail montre que les HDL d’obèses, de diabétiques de type 1 et de diabétiques de type 2 sont toutes incapables de stimuler la NO synthase au niveau de la cellule endothéliale, in vitro », d’où la perte d’activité vasodilatatrice, explique le Pr Vergès...
«Au total, on a donc tout à la fois un HDL bas et de mauvaise qualité chez les obèses et les diabétiques de type 2. Tandis qu’au cours du diabète de type 1, le taux plasmatique de HDL est normal voire modérément augmenté. Mais les particules HDL sont de mauvaise qualité, ce qui est susceptible de réduire leur pouvoir cardioprotecteur », commente le Pr Vergès. C’est pourquoi agir favorablement sur le HDL reste un défi : le problème est complexe.
Fructose et stéatose : activation du LXR
« On sait depuis plusieurs années que l’excès de fructose favorise l’hypertriglycéridémie et la stéatose hépatique. La substitution du saccharose par le fructose chez le diabétique n’est donc plus du tout recommandée. Mais les mécanismes impliqués restaient peu clairs. Or un travail fondamental [3] mené entre Paris et Toulouse est venu montrer que cet effet délétère passe par l’activation du liver X récepteur [LXR] », explique le Pr Vergès. Ce qui permet de comprendre le lien entre fructose, hypertriglycéridémie et stéatose. Le LXR est en effet un récepteur nucléaire – activé par les dérivés oxygénés du cholestérol (oxystérols) – qui stimule la lipogenèse hépatique. « Des molécules capables de bloquer l’activité du LXR pourraient d’ailleurs permettre de réduire la dyslipidémie associée au diabète et le développement de la stéatose. Quelques données animales suggèrent en effet que le blocage du LXR peut inverser la stéatose. Quand le fructose, a contrario, vient l’activer », précise-t-il.D’où son activité délétère...
* CHU de Dijon
(1) B. Bouillet. L’apolipoprotéine C1 présente une perte de sa capacité inhibitrice de la Cholesteryl Ester Transfer Protein au cours du diabète, en lien avec la glycation de l’apolipoproteine C1. PO20
(2) L. Duvillard. Diminution de la capacité des HDL de patients obèses, diabétiques de type 1 et diabétiques de type 2 à activer la NO synthase endothéliale. O28
(3) S. Ducheix. Régulation du Liver X Receptor par le fructose et développement de la stéatose hépatique. PO22.
(4) R. P. Radermecker. Prévalence de la persistance d’anomalies lipidiques chez les patients traités par statines : résultats belges de l’étude DYSIS (Dyslipidemia International Study). PO19
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