ON SAIT QUE les stéroïdes ovariens, estrogène et progestérone, sont des mitogènes clefs pour les cellules mammaires épithéliales et, de ce fait, influent profondément sur le risque de cancer mammaire. La modulation de leurs effets par l’ablation ovarienne ou par chimioprévention font partie des stratégies contre ce cancer.
À l’inverse, il existe un accroissement du risque de cancer du sein associé à la grossesse à court terme au décours de celle-ci.
Marie-Liesse Asselin-Labat et coll. (Victoria) ont recherché les mécanismes moléculaires qui sous-tendent ces effets, car ils sont encore mal définis. Il y a de nombreux indices montrant que les effets morphogéniques des estrogènes et de la progestérone sur la glande mammaire s’exercent par une voie paracrine (via des récepteurs). Ils ont travaillé sur des modèles murins.
En s’intéressant aux cellules souches mammaires (CsM), les auteurs montrent, d’une part, qu’elles sont très sensibles aux effets des stéroïdes ovariens (l’activité des CsM augmente chez les souris traitées par une association estrogène + progestérone), d’autre part, qu’elles n’expriment pas de récepteurs aux estrogènes et à la progestérone.
L’expression d’un ligand RANK.
En poussant plus loin les recherches pour comprendre ce phénomène, les auteurs découvrent un processus complexe, passant par l’expression d’un ligand RANK, lui-même exprimé par l’épithélium alvéolaire (cellule luminale) de la glande mammaire. Il y a donc bien une signalisation paracrine, mais qui ne passe pas par les récepteurs habituels.
Travaillent toujours chez la souris, ils montrent qu’une ovariectomie réduit de manière importante le nombre des CsM et leur potentiel de prolifération in vivo.
Par ailleurs, un traitement par un inhibiteur de l’aromatase, le létrozole (antiestrogène), réduit le pool des CsM, tout comme l’ovariectomie, et les cellules sont mises en état quiescent.
La grossesse provoque un accroissement appréciable et transitoire des CsM, qui sont multipliées par un facteur 11, ce qui survient donc probablement en relation avec le ligand RANK. La signalisation RANK joue un rôle essentiel pendant la grossesse sur l’alvéologenèse. On sait aussi que RANK joue un rôle sur le développement des métastases osseuses dans le cancer du sein.
L’anticorps denosumab, anti-ligand de RANK, est d’ailleurs en phase III du développement dans l’inhibition de la résorption osseuse de l’ostéoporose et dans le traitement des complications squelettiques de certains cancers.
« La production de RANK par les cellules luminales matures est probablement une médiation clef dans la signalisation hormonale des CsM lors de la grossesse », écrivent les auteurs.
Mais aussi, le contrôle hormonal par RANK de la fonction de la CsM aide à comprendre la réduction du risque de cancer du sein associée à l’ovariectomie et à la chimioprévention et permet aussi de comprendre pourquoi les effets d’une chimioprévention par inhibiteurs d’aromatase perdurent bien longtemps après que le produit a été stoppé. Tout cela donnant des indications pour de nouvelles voies de recherche dans le cancer du sein.
Nature, 11 avril 2010.
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