De notre envoyé spécial
LA CLASSE des inhibiteurs qui compte déjà quatre représentants à travers le monde, devrait s’agrandir au cours des années à venir, plus d’une dizaine de molécules étant en développement. Face à ce phénomène, on va s’interroger sur les similitudes et les différences de ces molécules et, à ce titre, le Pr Poggi-Travert note que, si toutes partagent le même mécanisme d’action principal, on commence à discerner des différences concernant la sélectivité, les doses, les durées d’action, les effets indésirables et, in fine, le ratio bénéfice /risque. Par ailleurs, les plans de développement clinique et le choix des doses ont déjà apporté des différences, poursuit le Dr Poggi-Travert.
Premier de la classe.
La sitagliptine se caractérise, au plan pharmacologique, par une grande sélectivité et une demi-vie longue, comprise entre 8 et 24 heures : des caractéristiques qui vont dans le bon sens, note le Dr Poggi Travert, même si leur pertinence clinique mérite d’être approfondie. En tous cas, la monoprise de 100mg /j de sitagliptine assure une inhibition maintenue de la DPP-IV sur tout le nycthémère.
Mais pour le Dr Poggi-Travert, c’est le développement clinique qui fait l’originalité de la sitagliptine à ce jour :
- Ainsi, Januvia est le seul inhibiteur de DPP-4 indiqué en monothérapie après que l’étude Aschner a montré, chez 1500 diabétiques de type 2, qu’il permettait une réduction de l’HbA1c non inférieure à celle obtenue avec la posologie maximale (2g/j) de metformine. Et cela, quelle que soit la valeur initiale de l’HbA1c (indication non remboursée).
- A l’autre extrémité des stades thérapeutiques, Januvia et Janumet sont les deux seules spécialités à avoir obtenu une indication (remboursée) en association à une dose stable d’insuline ( complétée, bien sûr, d’un régime alimentaire et d’exercice physique). L’ajout de sitagliptine abaisse en effet de 0,6% le taux d’HbA1c (p<0,001), après 24 semaines. Même si le protocole de cette étude , imposé par la FDA, est discuté ( la sitagliptine est introduite après l’insuline, ce qui ne correspond pas à la vraie vie de la majorité des diabétiques), l’association sitagliptine – insuline est validée.
Par contre, toutes les gliptines ont fait leurs preuves en association à une monothérapie, précise le Dr Poggi-Travert. Sur ce plan, il n’y a pas de différences, toutes les molécules ayant obtenu l’indication remboursée à 65%.
L’enjeu cardiovasculaire.
L’efficacité de la sitagliptine va de pair avec une très bonne tolérance ; les seuls effets indésirables rapportés correspondant à des rhinopharyngites et à des infections des voies aériennes supérieures. Les gros atouts des inhibiteurs de la DPP-IV étant la rareté des hypoglycémies et l’absence de prise de poids.
Mais le développement clinique de la sitagliptine n’est pas achevé, ne serait-ce que parce que les résultats discordants des études ACCORD , ADVANCE et VADT ont conduit à demander à tous les nouveaux traitements du diabète d’apporter la démonstration, pour le moins, de l’innocuité et, au mieux, le bénéfice macrovasculaire d’une prise au long cours. C’est dans ce cadre qu’a été lancée l’étude TECOS visant à mesurer l’impact de la sitagliptine, associée au traitement habituel du diabète, sur la survenue d’événements cardiovasculaires.
TECOS, menée dans plus d’une trentaine de pays, va inclure 14.000 diabétiques de type 2, ayant plus de 50 ans, et présentant des antécédents cardiovasculaires (coronaropathies, AIT, sténoses carotidiennes ≥ 50%, AOMI). Cet essai, d’une durée minimale de 4 ans, comportera une double analyse en non infériorité, puis en supériorité, ce qui permettra de déterminer dans un premier temps, si la sitagliptine ne majore pas le risque cardiovasculaire, et dans un second, si elle le réduit.
En sachant, conclut le Dr Poggi-Travert, qu’au delà des quatre ans de l’essai, un suivi prolongé est déjà prévu car toutes les grandes études publiées posent la même question : Est-ce que le bénéfice macrovasculaire n’apparaît pas après une durée de traitement longue, d’où le concept de « mémoire glycémique » de nos artères.
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