Réduction de la synthèse de la pré-proinsuline
DE NOTRE CORRESPONDANT
IL EXISTE deux présentations cliniques de diabète néonatal : une forme transitoire (TNDM), où l’insulinothérapie peut être arrêtée après quelques mois, et une forme permanente (PNDM) où l’insuline ne peut pas être arrêtée. Le support génétique du diabète néonatal est encore indéterminé dans plus de 30 % des cas. La plupart des mutations récemment mises en évidence dans la région codante du gène INS affectent le processus de repliement de la pro-insuline, ce qui aboutit à une accumulation de cette protéine dans le réticulum endoplasmique et à l’apoptose des cellules bêta du pancréas.
Une analyse conduite chez 15 probants touchés par l’affection a permis aux chercheurs d’identifier dix types de mutations récessives du gène INS, dont quatre affectaient une région codante et cinq une région régulatrice. Le caractère pathogène de ces mutations a pu être établi, et des études fonctionnelles ont permis de reconnaître plusieurs mécanismes de mutation : protéines tronquées, mutations affectant le promoteur, mutation ou absence du signal d’initiation de la transcription, instabilité de l’ARNm consécutive à une altération du signal de polyadénylation dans la région 3’ non transcrite.
Pas de symptômes extra-pancréatiques.
Le profil clinique des porteurs de mutations récessives de l’INS est caractérisé par un poids de naissance plus bas (-3,2 DS vs –2,0 DS, p < 0,001) et un diagnostic plus précoce du diabète (en moyenne à 1 semaine vs 10 semaines, p < 0,001) que chez les sujets présentant une mutation INS dominante, ce qui reflète un déficit sévère en insuline à la fois pendant la vie fœtale et après la naissance. A l’inverse de ce qu’on observe dans plusieurs sous-types de diabète néonatal, il n’existe pas de symptômes extra-pancréatiques. Tous les patients ayant une mutation affectant la région codante ou altérant la stabilité de l’ARNm avait un diabète de type PNDM, tandis que les deux formes de diabète (PNDM et TNDM) se voyaient lors de mutations altérant le promoteur non codant. Globalement, les mutations INS récessives représentent 3,7 % des PNDM et 2,2 % des TNDM.
Deux mécanismes très différents.
Le mécanisme physiopathologique en jeu dans le diabète néonatal par mutation INS récessive se caractérise donc par une altération de la synthèse de l’insuline dès que les cellules bêta pancréatiques commencent à synthétiser l’hormone. Ce qui le distingue du diabète néonatal induit par des mutations hétérozygotes, où le dysfonctionnement des cellules bêta se produit après que l’insuline a commencé d’être sécrétée.
Cette étude démontre que le diabète néonatal secondaire aux mutations du gène de l’insuline peut être induit par deux mécanismes pathogéniques très différents, selon que ces mutations sont hétérozygotes ou récessives (homozygotes). En outre, les mutations transmises sur le mode récessif qui viennent d’être identifiées par les chercheurs illustrent la multitude d’éléments intervenant dans la biosynthèse de l’insuline.
Garin I, Edghill EL, Akerman I, Rubio-Cabezas O, Rica I, Locke JM, Maestro MA, Alshaikh A, Bundak R, del Castillo G, Deeb A, Deiss D, Fernandez JM, Godbole K, Hussain K, O’Connell M, Klupa T, Kolouskova S, Mohsin F, Perlman K, Sumnik Z, Rial JM, Ugarte E, Vasanthi T, Neonatal Diabetes International Group,Johnstone K, Flanagan SE, Martinez R, Castano C, Patch AM, Fernadez-Rebollo E, Raile K, Morgan N, Harries LW, Castano L, Ellard S, Ferrer J, Perez de Nanclares G, Hattersley AT. Recessive mutations in the INS gene result in neonatal diabetes through reduced insulin biosynthesis. Proc Natl Acad Sci USA (2010) Publié en ligne.
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