Dix nouveaux gènes associés au diabète de type 2

DE NOTRE CORRESPONDANTE

« LA DÉCOUVERTE de ces nouvelles voies peut nous aider à mieux comprendre comment le glucose est régulé, à distinguer les variations normales des variations pathologiques du glucose et peut nous guider pour mettre au point de nouvelles thérapeutiques du diabète de type 2 », déclare le Dr José Florez (Boston), principal cosignataire de l’une des deux études publiées dans « Nature Genetics ».

« Les résultats de ces vastes et ambitieuses études nous apportent de nouvelles directions intéressantes pour la recherche future dans la biologie du diabète de type 2 », souligne pour sa part le Dr Francis Collins, directeur du NIH et cosignataire des 2 études.

Les études avaient permis d’identifier jusqu’à présent près de 20 loci génétiques associés à l’affection, liés pour la plupart à une baisse de sécrétion d’insuline par les cellules bêta, ainsi que plusieurs loci influençant la glycémie à jeun, dont les effets semblent être médiés par une perturbation de la machinerie des cellules bêta détectant le glucose.

Afin d’identifier d’autres facteurs génétiques, des chercheurs de plus de 100 centres aux États-Unis, en Europe, au Canada et en Australie se sont regroupés pour former le consortium MAGIC (Meta-analyses of Glucose and Insulin-related traits Consortium) et réaliser des méta-analyses génétiques. Parmi elles, l’équipe UMR 8199 CNRS/Université de Lille2 et Pasteur lilloise de recherche génétique sur le diabète de type 2, dirigée par le Pr Philippe Froguel.

Dupuis et coll. décrivent une méta-analyse de 21 études d’association génomique des caractéristiques glycémiques portant sur plus de 46 000 participants non diabétiques. Les 25 loci (ou variations SNP) montrant la plus forte association dans cette première phase, ont été testés ensuite dans une étude de réplication chez plus de 76 000 autres personnes non diabétiques (provenant de 33 études).

Cette analyse a permis d’identifier :

- 16 loci associés à la glycémie à jeun et/ou à la fonction cellulaire bêta (HOMA-B), dont 9 loci récemment associés : ADCY5, MADD, ADRA2A, CRY2, FADS1, GLIS3, SLC2A2, PROX1, C2CD4B.

- 1 locus associé à l’insulinémie à jeun et à l’insulinorésistance, situé près du gène IGF1.

L’équipe a examiné si ces loci sont associés au diabète de type 2 en étudiant plus de 40 000 patients diabétiques (cas) et 87 000 sujets non diabétiques (témoins).

- 5 loci sont associés au diabète de type 2 : GCK, GCKR, DGKB-T, dont 2 nouveaux loci - ADCY5 (adenylate cyclase 5) et PROX1 (prospero homeobox protein1).

La plupart des variants associés au diabète 2 semblent agir via leur effet sur la sécrétion d’insuline par les cellules bêta, et non au travers de la résistance à l’insuline, ce qui suggère que des facteurs environnementaux (régime, mode de vie, obésité) jouent un plus grand rôle dans la résistance à l’insuline.

Au sein des loci identifiés, résident des gènes candidats biologiquement plausibles, qui influencent la transduction du signal, la prolifération cellulaire, le développement, la détection du glucose, et la régulation circadienne.

« Nos résultats montrent que les études génétiques des caractéristiques glycémiques peuvent identifier des loci à risque de diabète de type 2, ainsi que des loci contenant des variants génétiques qui sont associés à une modeste élévation de la glycémie, mais non à un diabète manifeste », concluent les chercheurs.

« Certains loci élèvent la glycémie mais ne majorent pas le risque de diabète, ce qui indique que ce n’est pas la simple élévation de glucose, mais plutôt la façon dont le glucose est élevé, qui détermine le risque de diabète de type 2 », remarque dans un communiqué le Dr Florez (Harvard Medical School, Boston).

« C’est une chose d’élever la glycémie au sein des valeurs normales, c’en est une tout autre d’affecter une voie qui aboutira finalement à l’élévation progressive de la glycémie, l’insuffisance des cellules bêta ou la résistance à l’insuline, autrement dit au diabète de type 2. »

« Nous n’avons identifié que 10 % de la contribution génétique à la glycémie à jeun chez les individus non diabétiques, ajoute-t-elle, aussi il nous faudra examiner l’effet d’autres formes plus rares ou plus complexes de variations génétiques (insertions, délétions, duplications…), en même temps que le rôle d’interactions gène-environnement, dans l’étiologie du diabète de type 2. Il sera essentiel aussi de conduire des études similaires dans les populations non européennes ».

Dans un second article, Saxena et coll. du consortium MAGIC ont recherché des variants associés à la glycémie 2 heures après une charge orale de glucose (hyperglycémie provoquée par voie orale).

On sait, en effet, que s’il existe des mécanismes communs régulant la glycémie à jeun et la glycémie provoquée (comme la sécrétion d’insuline), il existe aussi des mécanismes distincts régulant la glycémie après une charge orale en glucose (laquelle engendre l’effet incrétine). De plus, des études épidémiologiques ont montré que la glycémie 2 heures après une charge orale de glucose prédit la morbimortalité cardio-vasculaire, même dans l’intervalle non diabétique de l’hyperglycémie et indépendamment de la glycémie à jeun.

L’équipe a effectué une méta-analyse de 9 études génomiques d’association (n = 15 000 individus non diabétiques) ; 29 loci montrant une forte association ont été analysés ensuite dans une phase de réplication (n = 30 000 individus d’origine européenne, 17 études).

Cinq loci associés à la glycémie à 2 heures ont été identifiés : TCF7L2, GCKR, et 3 récemment impliqués - GIPR, ADCY5, et VPS13C.

Le gène GIPR (gastric inhibitory polypeptide receptor) encode le récepteur du polypeptide gastrique inhibiteur, une hormone régulant la cellule bêta. Les individus portant l’allèle A à risque ont une fonction réduite de la cellule bêta, avec diminution de sécrétion d’insuline, et un effet incrétine diminué ; ceci souligne le rôle des incrétines libérées par les cellules endocrines de l’intestin.

« Ceci s’ajoute au faisceau d’arguments impliquant les voies incrétines dans le risque du diabète de type 2, déclare le Dr Richard Watanabe (Los Angeles). Ces voies, qui stimulent la sécrétion d’insuline en réponse à l’ingestion d’aliments, pourraient offrir une voie possible d’intervention thérapeutique ».

Nature Genetics, 18 janvier 2010, Dupuis, Florez et coll., Saxena, Watanabe et coll., DOI : 10.1038/ng.520, DOI : 10.1038/ng.521.