COMMENÇONS PAR une convergence entre les deux positions : la metformine est choisie comme la première ligne de monothérapie. En effet, si l’objectif glycémique n’est pas atteint malgré la mise en place des mesures hygiénodiététiques, un traitement médicamenteux sera débuté. Mais la HAS précise qu’en cas d’intolérance ou de contre-indication absolue de la metformine, elle pourra être remplacée soit par un sulfamide hypoglycémiant soit un glinide voire, en cas d’intolérance ou de contre-indication de ces derniers, par un inhibiteur des α-glucosidases (acarbose). Ce dernier est absent des recommandations ADA-EASD.
Algorithmes HAS.
Ensuite, le texte HAS propose plusieurs algorithmes dont on peut retenir les principaux messages suivants:
• La bithérapie la plus recommandée est l’association metformine + sulfamides hypoglycémiants (ou glinide).
• Le recours aux bithérapies metformine-inhibiteurs de DPP4 (gliptine) est relégué assez loin (metformine + inhibiteur des α-glucosidases étant conseillé auparavant). En bithérapie avec la metformine, le groupe HAS reconnaît ne pas retenir d’infériorité des inhibiteurs de DPP4 (gliptines) quant à leurs effets glycémiques par rapport aux sulfamides ou glinides mais faire un choix pour partie guidé par la prudence – classe thérapeutique récente, pas de données sur la prévention des complications. Mais ce choix est plus encore guidé par le coût journalier de ces différentes stratégies. Le texte admet qu’on aura recours aux inhibiteurs de DPP4 (gliptines) en bithérapie avec la metformine « si la survenue d’hypoglycémie est une situation préoccupante ». Y compris chez l’insuffisant rénal et le sujet âgé fragile. En revanche, le texte HAS ne retient pas cette bithérapie si, en monothérapie par metformine, ou acarbose ou sulfamide, la cible HbA1c ≤ 6.5 % n’est pas atteinte : le texte recommande alors de remonter la cible à 7 % et de favoriser d’abord l’ajout d’un sulfamide hypoglycémiant.
• Après la bithérapie, des trithérapies orales sont envisagées : d’abord metformine + sulfamide + inhibiteur des α-glucosidases, sinon metformine + sulfamide + inhibiteurs de DPP4 (gliptines) ou, enfin, recours aux thérapeutiques injectables : metformine + sulfamide + insuline surtout, sinon metformine + sulfamide + analogues du GLP1, lorsque l’IMC est› à 30 kg/m2 ou en cas de prise de poids sous insuline, ou si « la survenue d’hypoglycémies est une situation préoccupante ».
• Au stade de la mise sous insuline, la HAS préconise la mise sous une seule injection d’insuline intermédiaire au coucher (NPH) et, si le risque hypoglycémique nocturne est une situation préoccupante, opter pour une insuline analogue lente.
• Puis l’intensification de l’insulinothérapie se fera soit par ajout à la basale analogue lente de 1 à 3 bolus d’un analogue d’insuline rapide ou ultrarapide, soit par un schéma de 2 à 3 Premix (mélange de NPH et rapide en proportion fixe).
Des choix soulevant des commentaires.
Au stade de la monothérapie comme de la bi- ou trithérapie :
• On peut s’étonner de voir cités et recommandés : les inhibiteurs des α-glucosidases (non cités dans le statement ADA-EASD) et le repaglinide, alors qu’aucune étude n’en a montré à ce jour l’efficacité sur la prévention des complications de micro- comme de macroangiopathie, quoique cet argument soit pour partie à l’origine de la limitation d’usage des inhibiteurs des DPP4 (gliptines).
• On peut s’étonner de ne voir distingué à aucun moment, parmi les sulfamides, le glibenclamide des autres sulfamides hypoglycémiants (ceux dits de seconde génération), alors que celui-ci est générateur de beaucoup plus d’hypoglycémies quant à leur fréquence, sévérité et durée. Ce distinguo n’est pas même proposé pour les sujets âgés et fragiles.
• De même, le repaglinide est aussi générateur de nombreuses hypoglycémies dans plusieurs méta-analyses. Il est pourtant préconisé par la recommandation HAS-ANSM sur la foi d’affirmations (meilleure adaptation à l’insuffisance rénale, prise de comprimés qu’en cas de prise alimentaire etc), sans qu’aucune étude en vraie vie n’ait véritablement démontré sa faible iatrogénie.
• On peut douter de la tolérance des bithérapies associant metformine et inhibiteurs des α-glucosidases, du fait des effets digestifs indésirables particulièrement fréquents avec cette association.
• Pour les sujets DT2 chez lesquels la cible d’HbA1c est ≤ 6,5 %, si une monothérapie autorisée ne peut y parvenir, la HAS-ANSM indique que la cible doit être rehaussée à 7 % – alors que le Statement ADA-EASD préconise surtout la bithérapie metformine + inhibiteurs de la DPP4 (gliptines), qui offre pourtant la possibilité d’atteindre une HbA1c de 6,5 % ou moins sans risquer de provoquer des hypoglycémies – sur des arguments, semble-t-il, principalement économiques.
• Pour les sujets DT2 âgés ou insuffisants rénaux, si la limite supérieure d’HbA1c est spécifiée, aucune limite inférieure n’est recommandée, ce qui, en n’alertant pas les praticiens, pourrait accroître le risque d’accidents hypoglycémiques. Pourtant la recommandation HAS-ANSM rappelle de manière insistante la nécessité de ne pas générer des hypoglycémies surtout sévères plus particulièrement chez les sujets DT2 fragiles.
• Une divergence notable enfin : un choix, selon la baisse d’HbA1c visée: supérieure ou pas à 1 %. La HAS propose de choisir un injectable plutôt qu’un traitement oral si l’écart d’HbA1c par rapport à l’objectif est supérieur à 1 %, et inversement. Ceci constitue une différence notable pour le praticien de terrain par rapport au Statement ADA-EASD qui, lui, considère que plus l’HbA1c est élevée et plus la baisse recherchée est importante quelle que soit la thérapeutique utilisée, orale ou injectable.
Au stade de la mise à l’insuline :
Le choix de débuter l’insuline au coucher en priorité par la NPH ne correspond pas aux choix faits dans le statement ADA-EASD ni par la SFD, la préférence allant aux analogues lents qui offrent depuis 10 ans maintenant, un risque réduit d’engendrer des hypoglycémies surtout nocturnes.
Une recommandation basée sur l’efficience : avec quels instruments ?
La volonté affichée d’établir une recommandation basée sur l’efficience, donc les coûts des stratégies, se heurte, selon l’aveu même des auteurs de la recommandation HAS-ANSM, à l’absence d’outils permettant de mesurer les coûts autrement qu’en comptant le prix de chaque boîte de médicament. Par exemple, au moins à court terme, sous inhibiteurs de la DPP4 (gliptines) la réduction des coûts suite à moins de séjours hospitaliers pour hypoglycémies sévères, ou moins d’autosurveillance glycémique (de même sous analogues du GLP1, voire sous analogue lent de l’insuline) : rien de tout cela n’a pu être pris en compte faute de données.
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