Comment remplacer la cellule bêta ?

Par le Dr Sandrine Lablanche*

L’INDICATION de la greffe est posée en mettant en balance les bénéfices attendus de la transplantation avec les risques inhérents à la procédure et à l’immunosuppression. La transplantation de pancréas est indiquée chez les patients diabétiques de type 1 urémiques, candidat à une greffe rénale. En cas de contre-indication cardio-vasculaire à la greffe de pancréas, une greffe simultanée rein-îlots peut être envisagée. En dehors du patient diabétique de type 1 urémique, la transplantation isolée de pancréas ou d’îlots peut être proposée au patient diabétique de type 1 à forte labilité glycémique. En effet, malgré la mise en place d’une insulinothérapie exogène intensive, certains patients sont confrontés à une instabilité glycémique majeure compromettant leur qualité de vie et leur pronostic vital à court ou moyen terme. Si les raisons d’une telle instabilité glycémique peuvent être facilement identifiables (causes psychosociales, nutritionnelles, adhésion au traitement…), elles n’en demeurent pas moins extrêmement difficiles à prendre à charge. Plus rarement, l’instabilité glycémique est liée à un véritable diabète instable, évoluant le plus souvent dans un contexte de neuropathie autonome et d’hypoglycémies sévères. Dans ces situations particulières où l’insulinothérapie sous-cutanée intensive atteint ses limites, le recours à « l’insulinothérapie biologique endogène » peut permettre la stabilisation glycémique, la disparition des hypoglycémies sévères, l’amélioration de la qualité de vie voire l’insulino-indépendance (1).

Les techniques, leurs risques et leurs bénéfices.

Au cours de la transplantation de pancréas, le greffon pancréatique est implanté dans la fosse iliaque droite, connecté à l’artère iliaque, le drainage veineux se faisant dans la veine mésentérique supérieure avec un drainage entérique des sécrétions exocrines. La morbidité périopératoire est marquée par un risque élevé de réintervention (32 %), de pancréatite (20 %) ou de thrombose vasculaire du greffon (6 %) et par une mortalité périopératoire élevée (4 %). Comparativement à la greffe rénale seule, la greffe simultanée rein-pancréas est associée une meilleure survie du greffon rénal (2) et à une meilleure survie globale du patient (3). Les résultats de la transplantation de pancréas en termes d’insulino-indépendance sont de 80 % à un an et de 70 % à trois ans dans le cas d’une transplantation rein-pancréas simultanée, de 70 % à un an en cas de greffe pancréatique différée après une greffe rénale et de 60 % à un an pour une greffe pancréatique isolée.

La technique de transplantation d’îlots (fig. 2) débute par le prélèvement du pancréas d’un donneur multi-organes. L’organe est transporté vers le laboratoire d’isolement pour être soumis à une digestion enzymatique et mécanique. Le digestat est purifié par une centrifugation en gradient de densité pour séparer les îlots du reste du pancréas exocrine. Le greffon d’îlots ainsi obtenu est transplanté par infusion directe dans la veine porte du receveur, par voie percutanée, sous contrôle échographique. Les îlots (de 50 à 500 µm) sont arrêtés par leur taille au niveau du parenchyme hépatique. La transplantation d’îlots est grevée d’une incidence d’événements indésirables de 23 % (16 % d’élévation des transaminases, 7 % d’hémorragies au point de ponction, 2 % de thromboses porte et 1 % de douleurs abdominales) (4). Contrairement à la greffe de pancréas, la mortalité liée à la procédure est quasi nulle. Le taux d’insulino-indépendance est de 80 % à un an, de 24 % à trois ans et de 10 % à cinq ans. Cependant, trois ans après la greffe d’îlots, 64 % des patients conservent un greffon fonctionnel (C-peptide positif) : chez ces patients, l’incidence des hypoglycémies sévères est quasi nulle, l’équilibre métabolique, la stabilité glycémique et la qualité de vie sont considérablement améliorés.

Le futur.

La greffe d’îlots présente un potentiel de développement énorme pour le futur : elle ouvre des perspectives d’extension de cette modalité de thérapie cellulaire du diabète de type 1 à d’autres sources de cellules productrices d’insuline. En effet, la transplantation allogénique ne pourra jamais constituer une source suffisante de tissu sécréteur d’insuline pour tous les patients diabétiques de type 1. De nombreuses recherches se sont donc orientées vers de nouvelles sources de cellule bêta : des lignées cellulaires bêta murines et humaines capables de sécréter de l’insuline ont pu être obtenues par différenciation de cellules souches embryonnaires (5), de cellules souches d’organes adultes tels que le foie, la moelle osseuse, le pancréas ou par transdifférenciation de cellules pancréatiques alpha en cellules bêta (6). Avant d’espérer utiliser ces nouvelles sources de cellules bêta comme thérapie cellulaire du diabète de type 1, il faudra obtenir une quantité suffisante de tissu endocrine, contrôler leur potentiel tumorigène et répondre aux problèmes éthiques posés par l’utilisation des cellules souches embryonnaires.

Conclusions.

La greffe de pancréas ou d’îlots permet aujourd’hui le remplacement de la cellule bêta chez le patient diabétique de type 1 urémique, candidat à la greffe rénale ou à forte labilité glycémique. Les résultats prometteurs de la greffe d’îlots rendent crédibles l’espoir d’une thérapie cellulaire efficace pour le traitement du diabète de type 1 et ouvrent la voie à de nombreuses pistes de recherche sur des sources alternatives de cellules sécrétrices d’insuline.

*Département Urologie, néphrologie, endocrinologie, CHU de Grenoble.

Liens d’intérêts : aucun

D’après le symposium Comment remplacer la cellule bêta ?

(1) Kessler L, Diabetes Care. 2002;25(12):2256-62.

(2) Israni AK, Am J Transplant. 2005;5(2):374-82.

(3) Becker BN, Kidney Int. 2000;57(5):2129-35.

(4) Annual Report CITR. 2011.

(5) Baetge EE, Diabetes Obes Metab. 2008;10 Suppl 4:186-94.

(6) Collombat P, Semin Cell Dev Biol.21(8):838-44.