LE PROBLÈME semblait quasi insoluble. Comment échapper au cercle vicieux de l’infection au virus de l’hépatite C (VHC) en cas de greffe ? Comment couper court à la récidive immédiate et inéluctable sur le foie transplanté ? Une équipe de chercheurs japonais vient de présenter les résultats plus que prometteurs d’une immunothérapie adoptive, qui permet de contrôler transitoirement la réplication virale au décours de la greffe. L’atteinte du nouvel organe, favorisée par les immunosuppresseurs, était jusqu’alors imparable, entraînant tour à tour hépatite, cirrhose puis perte du greffon. Sans compter que ce traitement anti-rejet est accusé également d’augmenter l’incidence des carcinomes hépatocellulaires sur le foie transplanté. L’immunothérapie adjuvante consiste à injecter par voie I. V. des cellules « Natural Killer » (NK) activées provenant du greffon. Parce qu’elle jouerait un rôle pivot dans la réponse immunitaire innée, la réponse NK a semblé une approche intéressante à exploiter aux yeux des chercheurs de l’université d’Hiroshima.
Sept sujets infectés et traités.
Hideki Ohdan, Kazuaki Chayama et coll. ont évalué les effets de cette immunothérapie chez des sujets greffés et un modèle de souris humanisées. Parmi les 14 receveurs ayant participé à l’étude, 7 étaient porteurs d’une infection chronique à VHC ; 5 autres sujets infectés par le VHC refusant l’immunothérapie ont été inclus comme témoins. L’action NK a ainsi permis d’augmenter la réponse anti-VHC chez les sujets transplantés en dépit de la situation d’immunosuppression. À noter que cette réponse NK repose à la fois sur les lymphocytes NK non T non B, caractérisés par le marqueur CD56, et sur les lymphocytes NKT, qui expriment en plus le marqueur T CD3, établissant ainsi un lien entre le système immunitaire inné et le système immunitaire adaptatif.
Faibles taux d’ARN viral.
Après le prélèvement du greffon mais avant la transplantation, des lymphocytes extraits du greffon ont été recueillis puis activés in vitro par de l’IL2 et l’OKT3 mAb CD3-spécifique. Il avait été démontré au préalable que ces cellules NK/NKT activées exprimaient fortement une molécule pivot dans la destruction des cellules tumorales, le ligand inducteur d’apoptose appelé TRAIL (Tumor Necrosis Factor-related apoptosis-Inducing Ligand). Ces cellules sont ensuite administrées aux sujets malades par voie I. V. trois jours après la transplantation. Au cours du premier mois post-greffe, les taux sériques d’ARN viral étaient significativement plus faibles dans le groupe des sujets traités. Pour quatre d’entre eux, considérés comme répondeurs, les taux étaient indétectables à deux semaines post-greffe, faiblement présents pour les trois autres, considérés comme non-répondeurs.
Le rôle de l’IFN-gamma.
Les chercheurs nippons ont approfondi leurs observations sur des souris chimériques, pour lesquelles les hépatocytes murins ont été remplacés par des hépatocytes humains. Si toutes les souris étaient atteintes par le VHC après inoculation du virus humain, l’injection de lymphocytes humains activés par IL2/OKT3 permettait de bloquer totalement l’infection. De plus, une expérience in vitro a montré que les cellules sécrétrices d’IFN gamma jouaient un rôle majeur dans la réponse anti-VHC. Or comme l’ont montré les scientifiques japonais, les cellules NK activées sécrètent de nombreux facteurs solubles, et de façon prépondérante de l’IFN gamma. Leur rôle clef anti-VHC reposerait ainsi sur un mécanisme dépendant de l’IFN-gamma. Même si les effets cliniques ne sont pas encore très clairs, les auteurs ont pour objectif désormais d’améliorer le protocole afin de prolonger la réponse anti VHC et de l’obtenir chez l’ensemble des patients.
J. Clin Invest. doi : 10.1172/JCI38374.
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