DE NOTRE CORRESPONDANTE
FRÉQUEMMENT observée au décours des allogreffes de moelle osseuse, la réaction du greffon contre l’hôte (RGCH) est responsable d’une morbimortalité importante. En effet, la réaction des cellules T du donneur contre les tissus de l’hôte diminue la survie du fait des lésions des organes cibles, mais aussi du fait des complications infectieuses consécutives aux traitements immunosuppresseurs utilisés pour moduler la RGCH. De nouvelles approches contre la RGCH sont donc nécessaires.
Une équipe de l’université du Michigan (Ann Arbor) a scruté la bioénergétique des cellules T alloréactives à l’origine de la RGCH dans un modèle murin. Les chercheurs ont découvert que leur métabolisme énergétique est différent de celui des autres cellules de la moelle osseuse greffées qui, pour régénérer l’hématopoïèse, prolifèrent elles aussi.
La phosphorylation oxydative.
Tandis que ces dernières cellules augmentent leur glycolyse aérobie (dans le cytosol) pour répondre à la demande accrue d’énergie (ATP) nécessaire a leur prolifération, les cellules T greffées proliférant en réponse aux allogènes augmentent principalement la phosphorylation oxydative (dans la mitochondrie) pour la synthèse d’ATP, et utilisent pour cela plutôt les acides gras que le glucose, ce qui stresse les mitochondries.
Les cellules T alloréactives sont effectivement le siège de plusieurs anomalies mitochondriales : potentiel de membrane hyperpolarisé, production accrue de superoxydes et déficit des réserves en antioxydants.
Les chercheurs remarquent ainsi que les cellules T alloréactives ont une bioénergie similaire à celle des lymphocytes responsables du lupus, une maladie autoimmune.
L’équipe a donc imaginé que ces cellules T alloréactives pourraient être particulièrement vulnérables à des agents qui accentuent le stress oxydatif en perturbant la chaîne respiratoire mitochondriale.
Les chercheurs ont utilisé Bz-423 (Lycera Corporation), un dérivé benzodiazépine qui inhibe l’ATP synthase F1Fo mitochondriale.
Bz-423 augmente les superoxydes et déclenche l’apoptose uniquement dans les cellules T alloréactives, mais pas dans les autres cellules de la moelle.
Dans deux modèles de RGCH survenant après allogreffe de moelle chez la souris, un traitement par Bz-423 réduit la RGCH (en une semaine) et améliore significativement la survie à court terme et à dix semaines (75 %, contre 29 % avec placebo).
« Les données précliniques suggèrent que les cellules T alloréactives se reposent principalement sur la phosphorylation oxydative pour produire leur énergie, ce qui conteste le paradigme actuel selon lequel les cellules T activées répondent à leur demande accrue d’énergie par la glycolyse aérobie », résume Gary Glick, cosignataire de l’étude et professeur de chimie à l’Université du Michigan, qui a fondé la compagnie biopharmaceutique Lycera.
« La spécificité du Bz-423 pour les lymphocytes pathogènes et sa capacité à préserver la reconstitution immune, le distingue des corticoïdes systémiques à doses élevées qui représentent actuellement le traitement standard de la RGCH », souligne-t-il.
« L’efficacité du Bz-423 a aussi été démontrée dans des modèles de maladies auto-immunes, où les cellules pathogènes présentent des caractéristiques bioénergétiques similaires », laisse-t-il entrevoir.
« Les solides données précliniques sont incontestables, et nous prévoyons d’entrer en clinique cette année avec le Bz-423, notre principal produit dans le programme de bioénergie de Lycera. »
Science Translational Medicine, Gatza et coll., 26 janvier 2011.
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