Vaccin gp100 et IL2, un couple intéressant dans le mélanome

L’IMMUNOTHÉRAPIE constitue également une approche considérée comme prometteuse dans la prise en charge des affections tumorales, même si les bénéfices cliniques sont encore peu évidents. Le sipuleucel-T a ainsi fait l’objet d’un essai clinique de phase III récent pour le traitement du cancer de la prostate résistant à la castration (CPRC) (1). Son résultat suggère un bénéfice clinique significatif, alors que le cancer de la prostate est réputé peu immunogène.

Or le mélanome est une tumeur qui peut être naturellement immunogène chez l’homme. Il constitue ainsi un modèle important pour l’étude de l’immunité tumorale. Aux stades précoces, la maladie peut être guérie par la chirurgie. Néanmoins, le pronostic des patients atteints de mélanome métastatique est sombre, avec un taux de survie à 5 ans inférieur à 10 %. À ce jour, les molécules employées pour son traitement sont très peu nombreuses et les taux de réponse demeurent faibles. L’interleukine-2, une cytokine qui induit l’activation et la prolifération des lymphocytes T, a ainsi un taux de réponse global de 13 à 16 %, et jusqu’à 6 % des patients ont une réponse complète qui peut être assez durable. Divers traitements, y compris la chimiothérapie et d’autres cytokines, ont été combinés avec l’interleukine-2 afin d’en améliorer l’efficacité.

Des taux de réponse clinique prometteurs.

Le peptide gp100, dérivé de la protéine gp100 de différenciation exprimée par la plupart des mélanocytes, a été utilisé comme vaccin dans plusieurs protocoles dans de traitement des mélanomes métastatiques. Il a donné lieu à de très hauts niveaux de circulation des lymphocytes T qui, in vitro, ont été capables de reconnaître et de détruire les cellules tumorales du mélanome. Cela permet de penser que l’activation de ces lymphocytes T par des cytokines comme l’interleukine -2 pourrait être synergiques. Dans une étude de phase II, des patients atteints de mélanome métastatique avaient été immunisés par le vaccin gp100 puis secondairement traités par de fortes doses d’interleukine-2. Les taux de réponse clinique objective observés chez 13 des 31 patients de ce travail, soit 42 % de l’effectif de l’étude, ont été apparemment plus élevés que ceux qui ont précédemment rapportés avec l’interleukine-2 seule.

C’est la raison pour laquelle D. J. Schwartzentruber et coll. ont mis en œuvre, sous l’égide du National Cancer Institute, un essai clinique de phase III dans lequel 185 patients issus de 21 centres des États-Unis (2). Pour être éligibles, les malades devaient avoir un mélanome avancé sans métastase cérébrale et devaient pouvoir recevoir de l’interleukine-2 à haute dose. Les sujets ont été aléatoirement assignés à recevoir soit de l’interleukine-2 seule soit le vaccin gp100 avec adjuvant incomplet de Freund, suivi par de l’interleukine-2. Le critère principal de jugement a été la réponse clinique. Les critères secondaires comprenaient les effets toxiques et la survie sans progression.

Un taux de réponse clinique de 16 % contre 6 % sous interleukine-2 seule.

Le taux de réponse clinique a été significativement plus élevé dans le groupe affecté au traitement associant le vaccin gp100 et l’interleukine-2, par comparaison avec celui des patients sous interleukine-2 seule (16 % contre 6 %, p = 0,03). La survie sans progression a également été prolongée de 2,2 mois (intervalle de confiance à 95 %, 1,7 à 3,9 mois) contre 1,6 mois (intervalle de confiance à 95 %, 1,5 à 1,8 mois), la différence constatée étant statistiquement significative (p = 0,008). La médiane de survie globale a également été plus longue chez les patients qui avaient été vaccinés (17,8 mois, intervalle de confiance à 95 %, 11,9 à 25,8 mois, contre 11,1, intervalle de confiance à 95 %, de 8,7 à 16,3 mois, p = 0,06).

Ainsi, chez les patients atteints de mélanome avancé, le taux de réponse clinique est apparu plus élevé et la survie sans progression plus longue sous traitement associant le vaccin gp100 et l’interleukine-2 par comparaison avec le traitement par interleukine-2 seule. Ces résultats sont à rapprocher de ceux qui ont été obtenus avec un anticorps monoclonal, l’ipilimumab, qui a prolongé la médiane de survie des patients de 4 mois (3). Une réponse thérapeutique complète a même été constatée pendant une durée supérieure à 6 ans chez certains patients, comme cela avait été communiqué lors de la session scientifique 2010 du congrès de l’American Society of Clinical Society (ASCO 2010).

Références

(1) Kantoff PW, et coll. Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med 2010 ; 363 : 411-22.

(2) Schwartzentruber DJ, et coll. gp100 peptide vaccine and interleukin-2 in patients with advanced melanoma. N Engl J Med 2011 ; 364 : 2119-27.

(3) Hodi FS, et coll. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 2010 ; 363 (8) : 711-23.