La classification des cancers du colon en six sous-types, selon l’expression des gènes, est le fait d’un consortium français multicentrique de cliniciens, de biologistes et de chercheurs. Cette étude a été réalisée dans le cadre du programme CIT (Cartes d’Identité des Tumeurs) de la Ligue contre le cancer qui a entièrement financé le projet.
Ce premier travail permet de disséquer une entité qui apparaissait comme homogène sur le plan histologique, les cancers du colon étant à 95 % des adénocarcinomes, et la classification usuelle basée sur quelques marqueurs ADN et les mutations BRAF et KRAS avait besoin d’être affinée.
L’étude a analysé le génome des tumeurs de 750 patients opérés pour cancer du colon (de stade I à IV) dans 7 centres français entre 1987 et 2007. Les tumeurs ont été caractérisées en fonction des altérations de l’ADN, mutations des gènes BRAF, KRAS, TP53, statut CIMP+ (CpG Island Methylator Phenotype), déficience des mécanismes de réparation (MMR), statut chromosomique instable. Seuls 566 prélèvements étaient parfaitement exploitables. Ces sous-types moléculaires sont bien caractérisés en termes d’altérations génomiques et de voies de signalisation, et associés à une signature d’expression de gènes. Cette classification a été validée sur une série indépendante de 1 181 cancers du côlon. Sur le plan international, six équipes ont publié à, peu près au même moment, des travaux similaires qui vont toutes dans le même sens et confirment ces résultats.
L’analyse des profils d’expression génétique a permis de mettre en évidence six sous-types : C1 (21 %), C2 (19 %), C3 (13 %), C4 (10 %), C5 (27 %) et C6 (10 %). Ils sont corrélés à des pronostics distincts, et certains seraient plus fréquents en fonction de l’âge du patient, du sexe ou de la localisation de la tumeur.
Les C1, C5 et C6 sont plus volontiers CIN+, CIMP2, avec une mutation de TP53 et localisés au niveau distal ; les C2, C4, et C3 sont plus souvent CIMP+ et de localisation proximale. Les C2 présentent fréquemment une déficience des MMR et des mutations de BRAF, C3 des mutations de KRAS. On ne retrouve pas de relation entre les sous-groupes et le stade TNM, mais le C4 serait plus souvent associé à des métastases. Les sous-types C4 et C6 sont indépendamment associés avec une survie sans rechute plus courte, même après ajustement sur l’age, le sexe, le stade ainsi que le score pronostique Oncotype DX®. « Il y a néanmoins une limite dans cette étude, note le Pr Pierre-Laurent Puig (HEGP, Paris), puisque nous ne disposions pas d’informations sur le grade de la tumeur et le nombre d’adénopathies ».
« L’identification de ces sous-groupes avec leurs spécificités pourrait amener à mieux définir le pronostic de la maladie mais aussi à améliorer la stratégie thérapeutique, certains sous-groupes pouvant être potentiellement plus sensibles à tel ou tel traitement », précise le Pr Puig. Ainsi, on peut suggérer quelques pistes, le C4 qui a le plus mauvais pronostic pourrait être sensible aux inhibiteurs de l’angiogenèse ou du TGFß. Il est prévu d’appliquer sur d’autres séries de tumeurs du côlon la signature de chaque sous-type avec pour objectif d’obtenir un outil diagnostique transférable en routine afin d’améliorer le pronostic et de guider la prise en charge thérapeutique.
D’après un entretien avec le Pr Pierre-Laurent Puig, Département de génétique, HEGP
Marisa L, de Reynie et al. Gene Expression Classification of Colon Cancer into Molecular Subtypes : Characterization, Validation, and
Prognostic Value. PLOSmedicine. DOI : 10.1371/journal.pmed.1001453
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