DE NOTRE CORRESPONDANT
DE FAÇON tristement ironique, c’est en partie du fait du succès des anticorps monoclonaux anti-HER2 (et de la prolongation de la survie des patientes), que se révèle aujourd’hui une fréquence accrue de décès par métastases cérébrales dans cette catégorie de cancer mammaire. En outre, les cellules HER2+ ont une forte prédisposition à envahir le cerveau. Or les cellules métastatiques cérébrales résistent tant aux anticorps monoclonaux (trastuzumab) qu’au lapatinib, un inhibiteur de la fonction tyrosine kinase de petit poids moléculaire.
Une action anti-angiogénique.
Le trastuzumab a démontré, dans un modèle expérimental de métastase leptoméningée, des propriétés anti-angiogéniques. Elles sont malheureusement transitoires, en raison de la production de VEGF, un puissant facteur angiogénique. D’où l’idée d’associer, aux inhibiteurs de la signalisation HER2, un anticorps anti-VEGFR2 (dirigé contre le récepteur R2 du VEGF). Pour évaluer le potentiel thérapeutique d’une telle combinaison, l’équipe de Rakesh Jain a développé un modèle murin de métastase cérébrale de cancer du sein HER2+ après xénogreffe orthotopique de cellules tumorales BT474.
L’association d’un anticorps anti-VEGFR2, DC101, à un inhibiteur d’HER2 (soit trastuzumab, soit lapatinib) ralentit de manière significative le développement de tumeurs cérébrales, ce qui se traduit par un bénéfice en termes de survie. Cet effet n’est pas dû à une augmentation de l’activité inhibitrice de HER2 ou à une cytotoxicité directe, mais à un renforcement de l’action anti-angiogénique. La thérapie combinée réduit en effet la densité micro-vasculaire totale et fonctionnelle au niveau des tumeurs greffées, de 72 % (lapatinib + DC101) et 75 % (trastuzumab + DC101), respectivement, par rapport aux contrôles.
Mais c’est la trithérapie (trastuzumab + lapatinib + DC101) qui donne les résultats les plus remarquables, avec une survie moyenne multipliée par cinq par rapport aux animaux contrôles, et multipliée par deux par comparaison avec l’association de l’anticorps anti-VEGFR2 à un seul des inhibiteurs d’HER2. Les souris traitées par lapatinib + DC101 ou trastuzumab + DC101 vivent, en moyenne, 52 et 58 jours de plus, respectivement, que les animaux contrôles. Mais celles soumises à la trithérapie vivent, en moyenne, 113 jours de plus (p ‹ 0,001) que les souris contrôles. Les auteurs ont observé une perte de poids significative chez 2 des 9 souris traitées par la trithérapie ; bien que l’origine de cette perte de poids n’ait pas été élucidée dans cette étude, il n’est pas exclu qu’elle puisse être mise en rapport avec une éventuelle toxicité.
Déterminer toxicité et dose optimale.
Cette étude illustre clairement qu’il est possible d’accroître l’efficacité des inhibiteurs de la signalisation HER2 contre les tumeurs cérébrales secondaires à un cancer du sein de type HER2+ (un quart des cancers mammaires) en les associant conjointement à un anticorps anti-VEGFR2. Même si les tumeurs ne sont pas éliminées, au final, les signes de nécrose tumorale sont bien réels, et surtout la survie est profondément modifiée, au prix, peut-être, d’une toxicité qui reste à démontrer. Il faudra aussi déterminer la dose optimale de l’anti-VEGF associé aux anti-HER2 et tester la trithérapie contre des lignées métastatiques plus agressives.
Rakesh K. Jain et coll. Combined targeting of HER2 and VEGFR2 for effective treatment of HER2-amplified breast cancer brain metastases. Proc Natl Acad Sci USA (2012) Publié en ligne.
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