« CLAIREMENT, nos résultats suggèrent qu’un essai clinique dans le traitement des gliomes de bas grade par la sulfasalazine est nécessaire ». C’est ainsi que Susan C. Buckingham et coll. (Birmingham, Alabama) concluent leur travail sur l’origine des crises comitiales au cours des gliomes. L’épilepsie peut être révélatrice de la tumeur et l’accompagne très précocement. Au moins un épisode est rapporté chez 80 % des patients.
L’étude clinique que proposent les chercheurs américains se fonde sur l’activité de la sulfasalazine contre le glutamate. Ils viennent, en effet, d’en montrer la très importante libération dans la zone péritumorale et son rôle dans la comitialité.
Le travail a été mené sur des souris immunodéficientes chez lesquelles ont été implantées des cellules dérivées de gliome humain. La greffe a été réalisée sur le flanc, mais la tumeur s’est propagée. Dans les 14 à 18 jours suivant les rongeurs ont déclaré spontanément des épisodes électroencéphalographiques anormaux et récidivants ainsi que des crises comportementales évocatrices. L’ensemble suggérant très fortement une activité épileptogène. Des souris témoins ne présentaient aucune anomalie à l’EEG.
Une partie des animaux a été sacrifiée et les cerveaux ont été vérifiés. L’équipe a constaté une forte libération locale de glutamate ainsi qu’une hyperexcitabilité neuronale péritumorale. Les analyses biophysiques et optiques ont confirmé qu’une hyperexcitabilité épileptiforme glutamatergique diffusait dans les tissus adjacents cérébraux.
Bloquer la comitialité.
La sulfasalazine constituant un inhibiteur connu du glutamate les chercheurs l’ont testée sur les souris atteintes. Dans leur esprit il ne s’agissait pas de traiter la tumeur, mais de bloquer la comitialité. De fait, par rapport aux rongeurs non traités, il existe une nette réduction du nombre d’événements comitiaux enregistrés, avec diminution de l’hyperexcitabilité péritumorale. L’absorption digestive de la molécule étant de l’ordre de 20 %, il faudrait lui apporter des modifications favorisant cette absorption. L’idéal serait d’empêcher sa dégradation intestinale, afin d’augmenter sa concentration sanguine.
Jusqu’à présent la cause de ces crises comitiales associées aux gliomes était mal connue. Mais la piste du glutamate avait été ouverte lors de travaux antérieurs. Ils avaient montré à la fois chez l’humain et chez des rongeurs, auxquels des cellules cancéreuses avaient été implantées, une origine dans la périphérie de la tumeur. Il s’agissait d’une région de 1 à 2 mm dans laquelle les cellules tumorales envahissent les neurones. Une étude plus récente chez 9 patients avait évalué les taux de glutamate péritumoral. Elle avait constaté des concentrations 100 fois plus élevées que la normale.
La sulfasalazine pourrait dès lors constituer un bon adjuvant thérapeutique. D’autant que la molécule est utilisée notamment dans la maladie de Crohn ou en rhumatologie et que sa tolérance est connue, tous facteurs facilitant la mise en route d’essais thérapeutiques.
Nature Medicine, édition avancée en ligne, doi:10.1038/nm.2453.
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