Suite à son extension d'indication octroyée en novembre 2018 par la commission européenne, le cabozantinib (Cabometyx) est désormais disponible et remboursé, depuis le 4 février 2020, en deuxième ligne thérapeutique chez les patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire (CHC) avancé, en bon état général (ECOG 0-1), sans fonction hépatique altérée (Child-Pugh A) et traités antérieurement par sorafénib. Environ 1 000 patients par an seraient ainsi concernés. Cet inhibiteur de tyrosine kinase multicibles (anti-VEGF, MET et AXL notamment) était jusqu'ici réservé en France au traitement du carcinome rénal avancé prétraité par une thérapie anti-VEGF.
56 % de réduction du risque de progression
Selon l'étude de phase III Celestial, menée chez 707 patients atteints de CHC avancé en progression après une ou deux lignes de traitements incluant le sorafénib, le cabozantinib augmente la survie globale (SG, critère principal) de 2,2 mois par rapport au placebo (10,2 versus 8 mois ; HR = 0,76, p = 0,0049) après un suivi de 22,9 mois. Quant à la survie sans progression (SSP), elle atteint 5,2 mois sous cabozantinib versus 1,9 mois avec le placebo (HR = 0,44 ; p <0,001), soit une réduction de 56 % du risque de progression. « La particularité de cet essai est l'inclusion de patients en troisième ligne. Quand on restreint l'analyse aux patients en deuxième ligne uniquement, on augmente le bénéfice en termes de survie », relève le Pr Thomas Decaens, hépato-gastroentérologue au CHU de Grenoble. En effet, le gain en SG s'élève alors à 4,1 mois (11,3 versus 7,2 mois, HR = 0,70), réduisant ainsi de 30 % le risque de décès. La diminution du risque de progression dans ce sous-groupe passe également à 60 % (SSP : 5,5 versus 1,9 mois, HR = 0,40).
Une autre thérapie ciblée, le régorafénib (Stivarga), est également disponible depuis 2018 en traitement de deuxième ligne des CHC, après échec au sorafénib. « La différence entre le sorafénib et le régorafénib ne repose que sur un atome de fluor. L'intérêt de passer au cabozantinib en deuxième ligne est qu'il s'agit d'une toute autre molécule, ce qui a davantage de rationnels en cas de résistance au sorafénib, explique le Pr Dacaens. Pour le cabozantinib, les principaux effets secondaires altérant la qualité de vie sont des diarrhées, des syndromes palmo-plantaires et l'asthénie ».
Vers des associations avec l'immunothérapie
L'avenir s'oriente vers les associations entre immunothérapie et thérapie ciblée. Ainsi, des essais sur la combinaison cabozantinib/atézolizumab (Cosmic-021 en phase 1b et Cosmic-312 en phase 3) sont en cours d'inclusion. Les résultats sont attendus en 2021.
Par ailleurs, la combinaison atézolizumab/bevacizumab a déjà démontré des résultats très positifs en première ligne (étude IMbrave 150 présentée en novembre à l'ESMO Asie). En effet, la SG était améliorée de 42 % et la SSP de 41 % par rapport au sorafénib seul (1). « Cela va devenir le standard de traitement en première ligne. Mais que ferons-nous en deuxième ligne ? s'interroge le Pr Decaens, les molécules disponibles n'ayant pas été testées en échec à cette association. La stratégie thérapeutique est en train de changer ». Les résultats prometteurs d'une autre combinaison durvalumab/trémélimumab (essai Himalaya), évaluée par rapport au sorafénib, sont également attendus. Affaire à suivre…
D’après la conférence de presse du laboratoire Ipsen, le 5 mars 2020
(1) Cheng A-L et al. LBA 3, ESMO ASIA 2019
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