Lors de l’activation des lymphocytes T cytotoxiques, garants de l’immunité anti-tumorale, une expression de PD1 (Program Death-1) est induite afin de permettre l’exercice d’un rétrocontrôle négatif sur le système immunitaire et d’en maintenir l’homéostasie. Un des mécanismes permettant aux tumeurs d’échapper à l’immunosurveillance consiste à exprimer un des ligands de PD1, appelé PDL1 (Program Death Ligand-1), soit au niveau des cellules tumorales elles-mêmes soit au niveau des cellules du stroma.
Les immune checkpoint inhibitors sont une nouvelle classe d’immunothérapie visant à cibler ces points de rétrocontrôle du système immunitaire, et les anti-PD1 et anti-PDL1 sont parmi les molécules dont le développement est le plus avancé au sein de cette nouvelle classe thérapeutique.
Deux études de phase 1 sont venues confirmer les résultats prometteurs du ciblage de la voie PD1/PDL1 dans les carcinomes urothéliaux après échec des traitements actuellement validés.
L’étude avec l’atezolizumab (anti-PDL1), retrouvait un taux de réponse variable, de 46 % à 16 % selon si la tumeur exprimait ou non PDL1 (1). Quant au pembrolizumab (anti-PD1), le taux de réponse globale était de 25 % – avec 3 cas de réponses complètes sur les 33 patients inclus – plus lorsque la tumeur exprimait PDL1 (2). La durée médiane de réponse n’a pas été atteinte et la survie sans progression à 12 mois est estimée à 19 %. Le profil de tolérance était rassurant avec ces deux traitements.
Concernant le cancer du rein, le nivolumab (anti-PD1) confirme son efficacité, avec un bénéfice retrouvé en survie globale dans une étude de phase 1/2, quelle que soit la dose administrée. La survie globale médiane, de 18 mois en l’absence d’expression tumorale de PDL1, passe à 29,9 mois dans les sous-groupes PDL1+ (3). Une étude de phase III de confirmation va être initiée. L’association du nivolumab à une autre immunothérapie, l’anti-CTLA4 ipilumumab, est également prometteuse et est en cours d’évaluation dans une étude de phase III en comparaison au standard actuel, le sunitinib (4).
Le pembrolizumab semble efficace également dans les carcinomes épidermoïdes ORL et ce indépendamment du statut PDL1 tumoral ou de l’identification du virus oncogénique HPV. Le taux de réponse était de 18,5 % chez les 99 patients évaluables avec un profil de tolérance acceptable (5).
Le nivolumab donne également des signes d’activité dans un sous-type néoplasique au pronostic particulièrement sombre, le carcinome hepato-cellulaire (6). Dans une étude de phase 1 ayant inclus 41 patients, on note 2 cas de réponses complètes et 7 de réponses partielles, avec des durées de réponse prolongées (14-17 mois). La survie globale à 6 mois est estimée à 72 % sur ces données très préliminaires (sachant que la survie médiane sans traitement est estimée à 7,9 mois dans cette pathologie).
Enfin, le pembrolizumab semble actif dans les cancers de l’œsophage (ou de la jonction gastro-oesophagienne) d’une part (7) et dans les carcinomes ovariens d’autre part (8) chez des patients pré-selectionnés sur le statut PDL1 de leurs tumeurs.
Au total, de multiples données viennent donc confirmer le caractère prometteur du ciblage de l’axe PD1/PDL1 et ce dans divers types tumoraux. Si les mélanomes et les cancers du rein sont depuis longtemps considérés comme des tumeurs immunogéniques, la découverte d’immunothérapies semblant efficaces dans la plupart des sous-types tumoraux est une avancée majeure dans la prise en charge oncologique de nos patients.
(1) ASCO 2015. Petrylak et al. Abstract 4501
(2) ibid. Plimack et al. 4502
(3) ibid. Plimack et al. 4553
(4) ibid. Hammers et al. TPS4578
(5) ibid. Seiwert et al. LBA6008
(6) ibid. El-Khoueiry et al. LBA101
(7) ibid. Doi et al. 4010
(8) ibid. Varga et al. 5510
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