Si les immune checkpoint inhibitors donnent des résultats très prometteurs, avec un profil de tolérance rassurant et des réponses prolongées, ils posent le problème de la sélection des patients.
En effet, les taux de réponse sont en moyenne de 25 % et les trois quarts des patients sont donc traités sans bénéfice, ce qui les expose à des effets secondaires inutiles, un retard à un traitement alternatif et représente un coût majeur en termes de santé publique.
L’expression de PDL1, ligand de PD1, sur la tumeur ou sur les cellules de son stroma semble être un biomarqueur intéressant. Mais les résultats sont discordants. En reprenant l’exemple du nivolumab dans les cancers bronchiques non à petites cellules, son efficacité semble corrélée à l’expression tumorale de PDL1 par les adénocarcinomes pulmonaires, mais pas à celle des carcinomes épidermoïdes.
Ensuite, il y a un manque de standardisation de la recherche de cette expression avec de nombreux anticorps différents disponibles sur le marché, un seuil de détection fixé selon les études à 1 ou 5 % et une recherche de cette expression qui est parfois faite sur les cellules tumorales et parfois sur les cellules du stroma.
Interféron gamma
Ainsi, la sélection des patients sur le statut PDL1 seul, semble prématurée, et d’autres biomarqueurs sont recherchés. On peut citer la découverte d’une signature immunologique par Ribas et al. à partir de 81 biopsies de mélanomes traités ultérieurement par pembrolizumab, un anti PD1 (1). Après extraction d’ARN tumoral, ils ont étudié deux signatures génomiques de 10 et 28 gènes, dont l’expression protéique est stimulée par la sécrétion d’interféron gamma (cytokine secrétée par les lymphocytes effecteurs activés et donc retrouvée dans le cadre du développement d’une immunité antitumorale). Il y avait une association significative entre réponse au pembrolizumab et mise en évidence de ces signatures IFN (p = 0,016 et p = 0,015 respectivement).
Charge mutationnelle
Par ailleurs, Le et al. ont mis en avant une nouvelle approche qui consiste à étudier la sensibilité du pembrolizumab en fonction de la charge mutationnelle de la tumeur (2). En effet, il existe des sous-types tumoraux connus pour présenter un très fort taux de mutations au niveau de l’ADN tumoral et c’est en particulier le cas des cancers colorectaux (CCR) avec instabilité des microsatellites (MSI, microsatellite instability). Les auteurs ont donc évalué la réponse au pembrolizumab comparativement au sein de CCR présentant ou non une instabilité des microsatellites. Les taux de réponse étaient significativement plus élevés dans les CCR MSI, avec une survie sans progression et une survie globale médianes non atteinte dans ce sous-groupe alors qu’elles étaient respectivement de 2,2 (HR = 0,1 ; p ‹ 0,001) et 5 mois (HR = 0,22 ; p = 0,05) pour les CCR non MSI. Cette étude est parue simultanément au congrès dans le New England Journal of Medecine (3).
(1) ASCO 2015. Ribas et al. Abs 3001
(2) ibid. Le et al. LBA100
(3) Le DT et al. PD-1 N Engl J Med. 25 juin 2015;372(26):2509-20
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