«EN CANCÉROLOGIE, l’immunothérapie fait appel à trois approches : la vaccinologie ou éducation de lymphocytes T (LT) effecteurs ; le transfert de LT ; l’activation de LT », résume le Pr Laurence Zitvogel (Villejuif). Pour la première, la voie des cellules dendritiques a fait ses preuves dans le cancer prostatique métastatique. Mais c’est une technique complexe, et on se dirige plus vers des vaccins utilisant des antigènes tumoraux couplés à des adjuvants. Les essais sont néanmoins encore peu concluants : échec du stimuvax (Anti MUC-1) dans le poumon ; résultats préliminaires décevants du vaccin anti MAGE-A 3 dans le mélanome. L’identification d’une signature génétique ciblant les répondeurs pourrait cependant relancer le débat.
Le transfert de LT a donné en revanche des résultats impressionnants. L’activation (ex vivo) des LT du patient et leur ré-administration font régresser les mélanomes métastatiques. Et des LT modifiés intégrant un récepteur d’antigène chimérique (CAR) permettent de guérir les leucémies lymphoblastiques B (100 % de succès sur 7 patients, Carl June). Mais il s’agit de techniques encore lourdes et coûteuses. « Seule une industrialisation du procédé pourrait élargir l’accès à ces traitements très innovants », note-t-elle.
Enfin, lever le freinage des LT médié par divers récepteurs inhibiteurs (CTLA-4, PD1…), pour booster leur activité antitumorale, est aujourd’hui la voie la plus avancée en pratique clinique. Et après l’ipilimumab, chef de file de l’immunothérapie en oncologie, d’autres traitements se profilent à l’horizon.
Ipilimulabet suivants.
Première immunothérapie agréée en cancérologie, l’ipilimumab (Yervoy) est un anticorps monoclonal visant le récepteur CTLA-4 porté par LT régulateurs. Dans le mélanome métastatique, en association avec la dacarbazine, il donne des résultats spectaculaires. « Chez les 15-20 % de répondeurs, on observe des survies à long terme jusqu’à 10 ans, souligne le Pr Zitvogel, mais au prix d’une toxicité auto-immune non négligeable – notamment de colites parfois létales – et d’un coût considérable (80 000 euros/patient). Résultat : nombre d’agences ne remboursent pas ce traitement. D’autant que l’on ne dispose toujours pas de facteurs prédictifs pour cibler les répondeurs ».
Depuis, deux autres protéines, PD-1 et PDL-1 (Programmed Death), impliquées dans l’inactivation des LT ont été identifiées. Et plusieurs anti-PD1 et anti-PD-L1 sont aujourd’hui en développement. « Seuls ou en association avec l’ipilimumab, ils tendent à augmenter les taux de réponse dans diverses tumeurs solides (mélanomes, poumon, rein…). Et avec une toxicité bien moindre que celle de l’ipilimumab, note le Pr Zitvogel, ils pourraient être agréés en 2014-2015 ».
D’après un entretien avec le Pr Laurence Zitvogel, institut Gustave Roussy, Villejuif.
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