Deux inhibiteurs de tyrosine kinase testés dans le cancer colorectal

LE POINT de départ d’une avancée thérapeutique dans le cancer colorectal vient d’être marqué par une équipe française, celle d’Annette K. Larsen, à l’hôpital Saint-Antoine, Paris (université Pierre et Marie Curie-INSERM). Ces chercheurs ont testé chez des souris deux inhibiteurs de la tyrosine kinase (TKI), le vargatef et l’afatinib. Ils ont constaté une inhibition de la croissance tumorale et l’abolition du déclenchement de deux voies de signalisation, celles de l’EGFR (epidermal growth factor) et du VEGF (vascular endothelial growth factor).

Le travail est parti d’un concept plus ancien. Dans les cancers colorectaux (ou d’autres tumeurs) divers traitements ont été proposés afin de bloquer deux facteurs de croissance l’EGFR et le VEGF. Leurs voies de signalisation, intimement liées, ont été visées par l’association de deux anticorps monoclonaux, le bevacizumab et le cetuximab. Les résultats ont été très décevants, que les molécules soient utilisées seules ou en ensembles.

Les chercheurs français se sont orientés vers de petites molécules, les TKI. Leur travail, publié dans «Clinical Cancer Research» fournit les résultats de leur essai thérapeutique visant à tester l’efficacité du vargatef et de l’afatinib sur les deux voies de signalisation.

Apoptose des cellules cancéreuses.

Pour y parvenir, ils ont greffé sur des souris des tumeurs colorectales humaines. Elles ont reçu soit l’un ou l’autre TKI, soit leur association. Si chaque molécule s’est montrée efficace en inhibant la croissance tumorale, l’association thérapeutique a multiplié par 5 le taux d’apoptose des cellules cancéreuses. La bithérapie s’est accompagnée d’une nette décroissance du phospho-VEGFR1 et du phospho-EGFR intracellulaires associés à la tumeur. Sur les mêmes rongeurs les deux anticorps monoclonaux n’ont eu qu’une action cytostatique tant individuellement que combinés.

L’activité des deux inhibiteurs de la tyrosine kinase a été vérifiée sur huit lignées cellulaires de cancer colorectal et ce quel qu’en soit le statut KRAS. Ce qui constitue une petite surprise dans la mesure où des essais cliniques antérieurs avaient entraîné une aggravation de l’état des patients porteurs d’un gène KRAS muté. Reste à confirmer ces données dans le cadre d’essais en clinique humaine.

Clin Cancer Res 15 octobre 2011, 17 ; 6522.