Une évaluation réalisée en 2014 par le département américain de la santé montrait qu'il s'écoule en moyenne 7 ans et demi entre le début des essais cliniques et l'arrivée sur le marché d'un médicament. Un délai en constante augmentation, dont un tiers est désormais consacré au recrutement des patients. Même difficulté côté animal. Les études précliniques se heurtent aux problèmes de transposition de leurs observations à l'homme, et à une législation qui vise de plus en plus (et à juste titre), à réduire le nombre d'animaux utilisés, à prévenir leurs souffrances et à trouver, si possible des moyens de substitution. Pour parer à ces écueils, il existe une alternative aux travaux menés in vivo et in vitro : la recherche in silico c'est-à-dire réalisée au moyen de modèles numériques.
Systèmes complexes et puissance de calcul
« Nous ne travaillons pas sur des cultures de cellules, des rats ou des humains, mais sur des représentations mathématiques des maladies et des processus biologiques en œuvre pour expérimenter, par exemple, de nouvelles thérapies », explique le Pr Jean-Pierre Boissel, cardiologue de formation et cofondateur de l'entreprise Novadiscovery spécialisée dans la simulation en santé.
Ces simulations reposent sur des connaissances exhaustives des mécanismes physiopathologiques, converties en équations mathématiques fonctionnelles. Une rapide recherche sur Pubmed indique que les premiers articles rendant compte de résultats de recherche in silico datent de 1993. Une des premières applications a consisté à modéliser en 3 dimensions des cibles thérapeutiques pour tester virtuellement la capacité de molécules à interagir avec elles.
Les progrès récents en matière de calcul haute performance permettent désormais de reproduire des systèmes complexes, comme l'inflammation ou le métabolisme du glucose, à l'échelle d'une cellule, d'un organe ou d'un corps entier. « En quelques minutes, nous testons des milliers de combinaisons sur des dizaines de milliers de "patients" virtuels différents, poursuit le Pr Boissel. Nous pouvons évaluer la relation dose-effet et obtenir une idée plus précise de la population cible à sélectionner pour une étude de phase 3 », précise-t-il.
La bonne réponse à la bonne question
La recherche in silico reste toutefois très déterministe. « Il faut définir la question posée et ne simuler que les systèmes et les mécanismes qui permettent d'y répondre », insiste le Pr Boissel. Un algorithme visant à évaluer la biodisponibilité d'une thérapie inhalée de la BPCO simulera le trajet des gouttelettes dans les voies aériennes supérieures en fonction de leur taille, de la forme des sinus, ou du niveau d'obstruction du patient virtuel, mais ne s'encombrera pas avec la pression artérielle.
En 2007, les chercheurs de l'entreprise Entelos ont modélisé l'effet d'associations de traitement de la polyarthrite rhumatoïde sur la dégradation du cartilage et l'érosion osseuses. Il en était ressorti que le rituximab serait plus efficace que les anti-TNF chez les patients atteints de forme sévère de la pathologie, mais pas chez ceux ayant une forme plus modérée. Trois ans plus tard, le NICE britannique intégrait ces résultats, confirmés par la suite par des études classiques, pour inclure le rituximab dans ces recommandations.
Les data, nouvel or noir
Quid de la fiabilité des résultats de ces simulations ? Le Dr Marc Bonneville, directeur des affaires médicales et scientifiques de l'Institut Mérieux et président de l'Alliance pour la Recherche et l'Innovation des Industries de Santé (ARIIS) pointe quelques limites : « Il reste compliqué de valider a posteriori la pertinence d'une modélisation », soulignant le risque de monter des essais cliniques sur la base d'hypothèses fausses et difficilement vérifiables (lire article Les agences du médicament inventent l'évaluation 2.0, page 3). Les modèles informatiques ont besoin de confirmation de leurs résultats par des essais en vie réels pour inspirer confiance.
Pour fiabiliser et nourrir ses modèles de simulation, la recherche in silico a en outre besoin de données de patients « abondantes et de grande qualité », insiste le Dr Bonneville (lire article La start-up Embleema développe le partage sécurisé des données en vie réelle). Celui-ci y voit un potentiel de développement conséquent : « Dans le seul domaine de l'immunothérapie, plus de 900 molécules sont en cours de développement. Cela représente un nombre quasiment infini de combinaisons. Dans ce contexte, la modélisation devient un outil fantastique pour accélérer la recherche ! »
À l'avenir, certains imaginent de véritables avatars humains complets, à l'image des promoteurs du projet européen HEALTH EU, auquel participe le Laboratoire d'électronique et de technologie de l'information du CEA. Le but est de proposer une infrastructure informatique visant à créer et héberger des doubles numériques de patients, alimentés par les données médicales renseignées par les médecins. Les promoteurs du projet y voient un double intérêt : tester des stratégies thérapeutiques sur l'avatar afin de choisir la plus adaptée, et constituer de futures cohortes de patients virtuels.
