Longtemps considéré comme un Graal impossible, le pancréas artificiel est déjà une réalité pour certains diabétiques insulino-dépendants. Aux États-Unis tout au moins, où un premier exemplaire est commercialisé depuis avril 2017. Celui-ci est dit “hybride”, car des injections de bolus d’insuline restent nécessaires avant les repas pour contrôler la vague glycémique post-prandiale. Des pancréas artificiels bi-hormonaux, délivrant également du glucagon, sont à l'essai depuis 2010. Une méta-analyse indique que par rapport à une pompe avec suspension automatique d’insuline en cas d’hypoglycémie, déjà très performante, le temps passé dans les valeurs cibles glycémiques progresse de près de 3 h/j avec un pancréas artificiel mono-hormonal, et de 6 h/j avec un modèle bi-hormonal. Celui passé en hypoglycémie est réduit de respectivement 27 et 54 mn/j, tandis que le nombre d’hypoglycémies nocturnes est proche de zéro. « Un pas historique est à notre portée », conclut le Pr Jacques Bringer (Montpellier), pour qui cette technologie mérite aujourd’hui de bénéficier à un plus grand nombre de patients.
Des pancréas bio-artificiels
Plus préliminaire, l’injection d’îlots de pancréas humains dans la veine porte permet de restaurer l’insulino-indépendance chez 50 % des diabétiques de type 1 à un an, mais chez seulement 20 % à cinq ans, au prix d’un traitement immunosuppresseur au long cours. De plus, ces allogreffes nécessitent plusieurs donneurs pour une transplantation, ce qui limite leurs applications à un très faible nombre de patients. D’autres sources de cellules sont envisageables (cellules souches embryonnaires ou adultes, notamment). Pour s’affranchir du traitement anti-rejet et limiter les risques prolifératifs, des chercheurs ont eu l’idée d’enfermer ces cellules dans des poches biocompatibles, qui les préservent du système immunitaire mais sont perméables au glucose et à l’insuline. Deux modèles de ces pancréas bio-artificiels implantables sont aujourd’hui en évaluation.
Induction de tolérance
Plutôt que de se substituer au pancréas, une autre voie de recherche consiste à le préserver en contrant les phénomènes de destruction auto-immuns. L’insuline par voie orale induit une réponse de type “tolérogène”, qui a été exploitée pour des vaccins préventifs contre le DT1. Cependant, jusqu’à maintenant, toutes les tentatives de prévention ont échoué. Un nouvel essai a été mené en Allemagne avec des doses plus élevées, qui a l’originalité d’avoir inclus des enfants à risque génétique avant l’amorce du processus auto-immun. Les résultats, très préliminaires, ont montré une réponse cellulaire T de type régulatrice, sans effets secondaires notables.
Autre approche, pour tenter de reproduire le mécanisme par lequel le nouveau-né tolère les anticorps présents dans le lait maternel, le Dr Roberto Mallone (Paris) a “déguisé” l’insuline en anticorps, en lui associant un fragment Fc. Chez la souris, cette insuline modifiée passe la barrière intestinale et migre vers le thymus, où se fait l’éducation du système immunitaire. Cependant, « l’induction d’une tolérance dans le thymus est extrêmement difficile », met en garde le Pr Jean-François Bach (Paris).
Un vaccin contre le DT2
Le principe du vaccin sur lequel travaille le Pr Rémy Burcelin (Toulouse) est tout autre, puisqu’il cible les bactéries du microbiote intestinal pour traiter le diabète de type 2. Il est possible d’induire un diabète chez l’animal par la transplantation de microbiotes humains. Cet effet est lié à la libération de lipopolysaccharides pro-inflammatoires, mais aussi au fait que, à la faveur d’une baisse des défenses immunitaires intestinales, certaines bactéries spécifiques migrent de l’intestin vers les tissus, entraînant la formation d’un microbiote tissulaire, responsable d’une inflammation qui bloque les fonctions tissulaires. L’équipe du Pr Burcelin a identifié les bactéries traversant la barrière intestinale et préparé un vaccin à base de fragments de ces dernières, dans l’espoir de restaurer l’immunité intestinale et prévenir la migration bactérienne. Injecté à des souris soumises ensuite à un régime riche en graisse, ce vaccin les a protégées de l’intolérance au glucose. Des essais chez celles déjà atteintes ont également montré des résultats prometteurs.
Insulines intelligentes
Enfin, plusieurs équipes travaillent sur des insulines “intelligentes”, enfermées dans des hydrogels ou systèmes nanoparticulaires injectables, sensibles au glucose. Lorsque la glycémie augmente, ces dispositifs changent de structure et libèrent l’insuline. n
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