Traitements anti-Covid en ville : peut-on encore y croire ?

À quand un traitement précoce en ville pour les patients Covid les plus vulnérables ? Au début de l’épidémie, la question s’est très vite posée, l’idée étant de pouvoir prévenir la survenue de formes graves en agissant le plus tôt possible chez les sujets fragiles, avant le déclenchement de la « tempête cytokinique ».

Si les premières études menées avec des traitements repositionnés ont douché les espoirs initialement placés dans ces médicaments, l’arrivée des anticorps monoclonaux en 2021 a remis le sujet sur le devant de la scène. Même si elles n’étaient pas utilisables en ville, ces molécules ont ouvert la voie à la prise en charge précoce de patients non hospitalisés mais à risque de forme grave.

Cette prise en charge dès les premiers symptômes était même sur le point de changer d’échelle et de basculer véritablement vers la ville avec un antiviral chimique prometteur actif par voie orale : le molnupiravir (Lagevrio) qui devait arriver dans les pharmacies françaises début décembre à destination des plus de 65 ans, des patients atteints de maladies chroniques, etc.

Cependant, début 2022, la situation semble moins favorable que prévu. Alors que le besoin médical en traitements spécifiques du Covid-19 reste plus que jamais de mise, les réanimations se remplissant de non-vaccinés mais aussi de sujets particulièrement vulnérables au SARS-CoV-2 insuffisamment répondeurs à la vaccination comme les immunodéprimés, l’arsenal thérapeutique semble au contraire s’être réduit. Non seulement le molnupiravir n’est pas autorisé mais la liste d’anticorps synthétiques utilisables se raccourcit face à la diffusion d’Omicron, associé à un échappement immunitaire et une réduction de l’efficacité de ces médicaments.

Les anticorps monoclonaux en net recul

De fait, comme le rapporte l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM), le cocktail bamlanivimab/etesevimab, déjà affecté par Delta, s’avère totalement inactif contre Omicron. Une perte d’activité qui touche aussi le Ronapreve, pourtant efficace contre Delta. Même le tixagévimab-cilgavimab (Evusheld), dernière bithérapie d’anticorps autorisée en 2021, est affecté : son pouvoir neutralisant apparaît diminué d’un facteur 80 selon une étude de l’Institut Pasteur publiée dans Nature.

Ainsi, le bamlanivimab/etesevimab ne doit plus être utilisé. Le Ronapreve ne peut plus être administré en prévention post-exposition ou en curatif qu’en cas de contamination potentielle ou avérée liée à Delta. La prophylaxie pré-exposition ne repose désormais que sur le tixagévimab/cilgavimab. Et pour la prophylaxie post-exposition et le traitement curatif dirigés contre Omicron, aucun anticorps monoclonal n’est adapté.
Début janvier, la Haute Autorité de santé (HAS) a cependant attribué une autorisation d’accès précoce à un anticorps antiviral supplémentaire : le sotrovimab (Xevudy), déjà validé mi-décembre par l’Agence européenne du médicament (EMA) et qui devrait arriver en France fin janvier.

À l’origine de ce feu vert : l’efficacité très significative de ce médicament, qui permettrait, chez les patients vulnérables, de réduire « d’environ 80 % » le risque de progression vers une forme sévère, résume la HAS. Mais surtout, ces performances semblent résister à Omicron. « Des données in vitro suggèrent le maintien de l’activité neutralisante du sotrovimab. » Une robustesse surprenante pour un anticorps seul – théoriquement plus sensible aux mutations que les cocktails –, et qui pourrait s’expliquer par une large cible et une double action. Le sotrovimab a « une action neutralisante en empêchant le virus d’infecter de nouvelles cellules et une action effectrice puissante en éliminant les cellules déjà infectées », précise la HAS.

Mais l’arrivée du sotrovimab n’est qu’un petit pas. D’abord car ses indications restent limitées au traitement précoce du Covid-19, « dans les 5 jours suivant l’apparition des symptômes », chez des patients de plus de 12 ans susceptibles de s’aggraver, indique la HAS. « Je n’ai pas la connaissance de projets (d’extension des indications du sotrovimab, ndlr) », confie le Pr Pierre Cochat, président de la Commission de la transparence de la Haute Autorité. Aussi, les solutions continuent de manquer pour les patients exposés à Omicron nécessitant une prophylaxie ou un traitement plus tardif.

Des possibilités sous-utilisées initialement

De plus, le maniement de ce nouveau venu reste difficile. « Xevudy doit être administré par voie intraveineuse dans un établissement de santé dans lequel les patients peuvent être surveillés durant l’administration et (…) au moins une heure après », insiste la HAS. Or ce cadre lourd vaut à la classe thérapeutique d’être sous-utilisée, seuls 9 500 individus ayant bénéficié mi-­décembre d’anticorps synthétiques, selon l’ANSM. Si les autorités sanitaires soulignent un défaut d’information et de communication, « il existe des problèmes d’organisation dans les hôpitaux pour l’administration des anticorps », note le Pr Cochat.

Aussi, les anticorps monoclonaux restent peu adaptés à la ville même si leur galénique commence à évoluer, à l’instar de celle de l’Evusheld, actif en intramusculaire et de demi-vie longue (6 mois). Dans le cas de ce médicament, une surveillance post-­administration d’au moins 30 minutes en structure hospitalière reste en effet nécessaire, résume Pierre Cochat. À noter toutefois qu’avec l’Evusheld, le suivi des patients se déplace vers le secteur ambulatoire : la sérologie de contrôle, nécessaire à 3 mois « afin de confirmer le délai de renouvellement du traitement », pouvant être réalisée en ville, détaille la DGS.

Les antiviraux chimiques toujours dans la course

Finalement, pour faciliter l’accès au traitement spécifique du Covid-19, les espoirs restent fondés sur les anti­viraux chimiques d’utilisation plus facile. « Ce sont les traitements précoces oraux qui vont réellement faire la bascule vers la ville », prévoit le Pr Yazdan Yazdanpanah, directeur de l’ANRS Maladies émergentes. Pour ces médicaments, « un accès précoce non seulement à l’hôpital mais aussi en ville » est envisagé, a confirmé devant la Commission des affaires sociales Jérôme Salomon, directeur général de la santé.

« Ce sont les traitements précoces oraux qui vont réellement faire la bascule vers la ville », Pr Yazdan Yazdanpanah, directeur de l’ANRS Maladies émergentes

Et ce, malgré les déconvenues du molnupiravir. En effet, ce candidat n’avait in extremis pas été autorisé face aux résultats d’efficacité discordants annoncés par le laboratoire Merck Sharp & Dohme (MSD) – de 50 % après l’analyse préliminaire, puis de 30 % suite à l’analyse finale de son essai clinique. Toutefois, l’échec est à relativiser. Comme l’a expliqué le Pr Yazdanpanah à la Commission des affaires sociales, la discordance des deux analyses de l’essai clinique suggère que cette investigation aurait pu être mal conduite. « C’est pourquoi on est en train de réfléchir, au niveau européen, (…) à continuer à évaluer ce médicament. »

Mais c’est le Paxlovid, association d’un inhibiteur de protéase SARS-CoV-2-3CL et de ritonavir, qui est davantage attendu. Si bien qu’il a déjà fait l’objet de directives d’utilisation anticipées publiées par l’EMA. Car l’administration de ce candidat médicament dans les 3 à 5 premiers jours d’une infection encore légère ou modérée permettrait de réduire de près de 90 % le risque d’hospitalisation ou de décès chez des patients à haut risque. Contrairement au molnupiravir, ce chiffre a, de plus, été confirmé par l’analyse finale d’un essai de phases II-III, du moins selon son fabricant, Pfizer. En outre, comme le soulignait la semaine dernière Marco Cavaleri, directeur de la stratégie vaccin à l’EMA, le Paxlovid semble conserver son efficacité face à Omicron.

Seul inconvénient du Paxlovid : ses nombreuses interactions médicamenteuses. « Or ce médicament a vocation à être utilisé chez des personnes à risque, qui ont d’autres médicaments », relève le Pr Yazdanpanah, d’après qui le problème reste néanmoins aisément gérable. Le Paxlovid pourrait donc bien être le premier traitement spécifique du Covid-19 que les généralistes pourront prescrire en France. Sous réserve d’un aval de la HAS, qui devait se prononcer cette semaine.