Mucoviscidose : une nouvelle trithérapie efficace chez les enfants et les adultes

Une nouvelle trithérapie, vanzacaftor – tézacaftor – deutivacaftor, se révèle efficace pour le traitement de la mucoviscidose, d’après trois études publiées dans The Lancet Respiratory Medicine. L’essai Ridgeline VX21-121-105 a montré l’efficacité et la sécurité de cette trithérapie chez les enfants entre 6 et 11 ans, les essais Skyline VX20-121-102 et 103 sa non-infériorité par rapport à la trithérapie standard élexacaftor – tézacaftor – ivacaftor (Trikafta et Kaftrio du laboratoire Vertex Pharmaceuticals). De plus, les essais Skyline montrent que cette trithérapie dite « next-in-class » est efficace pour plusieurs profils de mutations CFTR, jusque-là non répondeurs.

Les trois essais ont été financés par Vertex Pharmaceuticals qui commercialise la trithérapie vanzacaftor – tézacaftor – deutivacaftor sous le nom de spécialité Alyftrek. Ce modulateur de CFTR a reçu une autorisation de mise sur le marché américain par la Food and Drug Administration le 20 décembre 2024 pour le traitement de la mucoviscidose chez des patients de plus de 6 ans avec au moins une mutation répondeuse, incluant 31 additionnelles jusque-là non répondeuses à d’autres thérapies modulatrices de CFTR.

La nouvelle trithérapie pourrait améliorer l’adhérence thérapeutique

Dans les deux essais multicentriques internationaux de phase 3 Skyline VX20-121-102 (398 patients) et 103 (573 patients), le groupe next-in-class présente une amélioration du volume expiratoire forcé en une seconde (VEMS) non-inférieure à celle du groupe standard, ainsi qu’une diminution des exacerbations pulmonaires et des concentrations de chlorure sudoral. Concernant les événements indésirables, ils étaient légers à modérés dans tous les bras.

Au-delà de sa sécurité, cette nouvelle trithérapie, administrée en monodose journalière, a amélioré le fardeau thérapeutique et, potentiellement, l’adhésion, comparée à la standard se prenant deux fois par jour. Pour les auteurs, ces résultats montrent le potentiel de cette trithérapie pour restaurer la fonction de CFTR tout en améliorant la qualité de vie, et ce pour une plus vaste population que la trithérapie standard. En effet, les deux essais Skyline, qui ont inclus chacun des génotypes différents, ont montré que la nouvelle trithérapie obtenait une réponse pour 31 variants de CFTR qui n’étaient pas répondeurs à la trithérapie standard.

Chez l’enfant, prévenir la progression de la maladie en traitant tôt

L’essai multicentrique international Ridgeline VX21-121-05 a inclus 78 enfants âgés entre 6 et 11 ans atteints de mucoviscidose pour recevoir une monodose quotidienne de l’association vanzacaftor – tézacaftor – deutivacaftor. Avec une exposition médiane au traitement de 168 jours, les auteurs concluent à une sécurité et une bonne tolérance du traitement, ainsi qu’à une efficacité équivalente à celle attendue sur la fonction pulmonaire (VEMS) et la concentration en chlorure sudoral.

Des événements indésirables légers à modérés étaient rapportés chez 96 % des patients, majoritairement associés à des manifestations habituelles de la mucoviscidose (toux, fièvre, céphalées, exacerbations pulmonaires de la mucoviscidose, douleurs oropharyngées), et chez 8 % a été observée une manifestation plus sévère (exacerbation infectieuse, infection par un adénovirus, constipation, diminution de la fonction pulmonaire et toux).

Dans cet essai, les auteurs concluent aussi à une amélioration de la fonction CFTR, ce qui laisse espérer restaurer la physiologie et prévenir la progression de la mucoviscidose dans cette tranche d’âge en administrant le traitement le plus tôt possible.