Dans la cardiomyopathie hypertrophique (CMH) sévère de l’enfant causée par une mutation RAS/MAPK, le tramétinib, un inhibiteur de la protéine kinase activée par les mitogènes (MEK), réduirait significativement le risque de décès, de chirurgie cardiaque et de transplantation. C’est ce que montrent les résultats d’une équipe internationale publiés dans la revue JACC : Basic to translational Science, et présentés comme une preuve de concept encourageant le développement de cette thérapie pour le traitement des cardiomyopathies hypertrophiques associées à RAS/MAPK.
Chez l’enfant, les mutations de la voie de signalisation RAS/MAPK participent à l’oncogenèse de nombreux cancers et sont aussi à l’origine de plusieurs syndromes, regroupés sous le terme de RASopathies, souvent associés à des cardiomyopathies. Les cardiomyopathies hypertrophiques sont ainsi retrouvées dans environ 20 % des RASopathies et, lorsqu’elles s’accompagnent d’une insuffisance cardiaque le taux de mortalité dans la première année de vie approche les 60 %.
Aujourd’hui, le traitement des CMH de l’enfant est limité à des thérapies conservatrices ou interventionnelles comme les bêtabloquants, les inhibiteurs des canaux calciques, les diurétiques, les ionotropes ou les interventions cardiaques. Le tramétinib, qui cible « les causes génétiques sous-jacentes des RASopathies », représente donc, selon les auteurs, « une avancée dans le traitement de la CMH de l’enfant […] qui répond à un besoin médical urgent pour les enfants dont la maladie n’a pas répondu aux traitements standards ». « Étant donné la rareté de cette maladie et le manque de thérapies existantes, nous avons estimé important de publier cet article, avec l'espoir qu'il fera progresser le domaine en fournissant une base pour de futurs essais cliniques randomisés afin d'évaluer définitivement la sécurité et l'efficacité du tramétinib chez les enfants atteints de CMH », a déclaré le Dr Douglas Mann, rédacteur en chef du JACC : Basic to translational Science.
Améliorations cliniques dès la 2e semaine
L'étude rétrospective internationale multicentrique a inclus 61 enfants (âge médian de 7,4 mois) atteints de RAS-CMH sévère ayant reçu, soit du tramétinib (n = 30) prescrit en accès compassionnel ou hors AMM à des doses comprises entre 0,01 et 0,032 mg/kg/jour, soit une thérapie standard (n = 31). Au terme du suivi, les auteurs observent une réduction significative des décès, des transplantations cardiaques ou de la nécessité d'une chirurgie cardiaque dans le groupe sous tramétinib : 17 % de ses patients ont été concernés par ces évènements, contre 87 % du groupe standard (HR = 0,09).
De plus, dans le groupe tramétinib, les auteurs rapportent que dès la 2e semaine de traitement la majorité des patients présentait une amélioration de leur score de Ross - qui classifie la sévérité de l’insuffisance cardiaque - et des biomarqueurs d’insuffisance cardiaque, ainsi qu’une diminution de leur besoin en médicaments. Et parmi les patients qui nécessitaient une intervention chirurgicale, une majorité n’en avait plus besoin après l’initiation du tramétinib. Concernant les événements indésirables, les auteurs n’en déplorent aucun de sévère et déclarent majoritairement des manifestations sur la peau et les muqueuses ayant nécessité un traitement symptomatique.
Forts de ces résultats, les auteurs évoquent la nécessité de réaliser des essais cliniques prospectifs pour confirmer leurs observations. De futurs travaux devraient permettre de déterminer les indications, les doses et les stratégies thérapeutiques, et d’évaluer l’efficacité et la sécurité à long terme du traitement.
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