En juillet dernier, l’evolocumab (Repatha®, laboratoires Amgen) était le premier anticorps monoclonal anti-PCSK9 autorisé par l’EMA pour le traitement de l’hypercholestérolémie non contrôlé par statine.
Douze ans après la découverte du gène PCSK9, cette AMM venait couronner une collaboration fructueuse entre recherche fondamentale et recherche clinique.
L’aventure commence à la fin des années 1990 avec l’étude de plusieurs familles atteintes d’hypercholestérolémie familiale (HF) pour lesquelles aucune des mutations classiques de l’HF n’a été retrouvée, suggérant l’intervention d’un autre gène.
En 2003, le Pr Catherine Boileau (hôpital Bichat/Inserm U 698 ) identifie le coupable, avec la découverte du gêne PCSK9. Un an plus tard, les chercheurs montrent que ce gêne code pour une protéine éponyme qui se fixe aux récepteurs cellulaires du LDL-cholestérol et induit leur dégradation. Avec à la clef une augmentation de la concentration du LDL-c circulant dans l’organisme.
En 2009 l’evolocumab s’impose et va faire l’objet d’un vaste programme de développement clinique. Celui-ci met en évidence des réductions importantes du LDL-c sous evolocumab (- 55 à -75 % vs placebo) et ce indépendamment du traitement et du profil du patient, avec des données de tolérance globalement satisfaisantes.
Ces résultats conduisent à l'AMM européenne pour le traitement de l’hypercholestérolémie primaire (familiale hétérozygote et non familiale) ou de la dyslipidémie mixte, en complément du régime alimentaire, soit en sus d’une statine soit en monothérapie ou en association à d’autres hypolipémiants chez les patients intolérants ou présentant une contre-
indication aux statines. Evolocumab est aussi indiqué dans l'HF homozygote à partir de 12 ans.
Douze ans après la découverte du gène PCSK9, cette AMM venait couronner une collaboration fructueuse entre recherche fondamentale et recherche clinique.
L’aventure commence à la fin des années 1990 avec l’étude de plusieurs familles atteintes d’hypercholestérolémie familiale (HF) pour lesquelles aucune des mutations classiques de l’HF n’a été retrouvée, suggérant l’intervention d’un autre gène.
En 2003, le Pr Catherine Boileau (hôpital Bichat/Inserm U 698 ) identifie le coupable, avec la découverte du gêne PCSK9. Un an plus tard, les chercheurs montrent que ce gêne code pour une protéine éponyme qui se fixe aux récepteurs cellulaires du LDL-cholestérol et induit leur dégradation. Avec à la clef une augmentation de la concentration du LDL-c circulant dans l’organisme.
Réduction importante du LDL-c
Le laboratoire Amgen identifie ensuite le site de fixation de cette protéine tandis que certains scientifiques suggèrent que l’inhibition de PCSK9 pourrait permettre de réduire les taux de LDL-c. Une étude conduite chez des sujets présentant des taux bas de LDL-c de façon spontanée apporte de l’eau à leur moulin en montrant qu’ils sont pour la plupart porteurs de versions tronquées du gène PCSK9. Amgen lance alors un programme de recherche afin de concevoir et tester un anticorps capable d’inhiber la protéine PCSK9 et d’empêcher la dégradation des récepteurs du LDL-c.En 2009 l’evolocumab s’impose et va faire l’objet d’un vaste programme de développement clinique. Celui-ci met en évidence des réductions importantes du LDL-c sous evolocumab (- 55 à -75 % vs placebo) et ce indépendamment du traitement et du profil du patient, avec des données de tolérance globalement satisfaisantes.
Ces résultats conduisent à l'AMM européenne pour le traitement de l’hypercholestérolémie primaire (familiale hétérozygote et non familiale) ou de la dyslipidémie mixte, en complément du régime alimentaire, soit en sus d’une statine soit en monothérapie ou en association à d’autres hypolipémiants chez les patients intolérants ou présentant une contre-
indication aux statines. Evolocumab est aussi indiqué dans l'HF homozygote à partir de 12 ans.
D’après une conférence de presse Amgen organisée à l’occasion du congrès ESC 2015
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