Les mécanismes de sénescence associés à l’involution à l’arrêt de la lactation (transformation de la glande mammaire pour revenir à son état initial) favorisent l’agressivité des cancers post-partum, définis comme des cancers diagnostiqués dans les 5 à 10 ans suivant l’accouchement. Ils concernent la moitié des cancers de femmes jeunes (15 % de l’ensemble des cancers du sein). C’est la conclusion d’une étude menée chez la souris par une équipe de l’Institut Pasteur, publiée dans Nature Aging.
L’allaitement est, à long terme, protecteur contre le cancer du sein après la ménopause : elle sollicite les cellules progénitrices, plus à risque de devenir tumorales, et les épuise, ce qui réduit le risque qu’elles prolifèrent de manière incontrôlée. Néanmoins, malgré cette protection, dans la période transitoire de l’involution, qu’il y ait eu allaitement effectif ou non, l’environnement pro-inflammatoire induit augmente le risque de développer un cancer du sein post-partum, surtout en présence de lésions prénéoplasiques. Ce type de cancer se caractérise par une certaine agressivité tumorale. Les femmes touchées présentent ainsi un risque de métastases plus élevé et une survie plus faible, par rapport à celles dont le cancer a été diagnostiqué pendant la grossesse ou chez les femmes nullipares.
Alors que l’âge de la première grossesse tend mondialement à reculer, une augmentation significative des taux d’incidence et de mortalité de ce cancer est à prévoir, « soulignant un besoin médical critique insatisfait », alertent les autrices de l’étude.
La sénescence, un mécanisme ambivalent
Le mécanisme d’involution post-partum consiste en l’élimination des structures lobuloalvéolaires formées durant la grossesse, le remodelage de la matrice extracellulaire et des vaisseaux sanguins, ainsi qu’une repopulation des adipocytes. Il s’accompagne d’une forte réponse inflammatoire et d'une infiltration immunitaire, afin de restaurer l'intégrité de l'épithélium mammaire. « Les cellules sénescentes bloquent la tumorogenèse, mais elles promeuvent un environnement pro-inflammatoire propice au développement de tumeurs », explique Aurélie Chiche, première autrice de l'étude, chercheuse au sein de l’unité Plasticité cellulaire dans les pathologies liées à l’âge à l’Institut Pasteur.
Pour aboutir à cette découverte, l’équipe de l’Institut Pasteur a étudié en préclinique les glandes mammaires de souris au cours d’involution. Elle y a découvert que la majorité des cellules entrant en sénescence durant l’involution étaient des cellules productrices de lait.
Les cellules sénescentes sont capables de recruter activement des macrophages, orchestrant ainsi le remodelage du micro-environnement. « Ces résultats montrent que la sénescence n'est pas simplement un épiphénomène, mais un acteur clé du remodelage tissulaire complet de la glande mammaire lors de l'involution », souligne Aurélie Chiche.
Éliminer les cellules sénescentes retarde l’apparition de cancer
Puisque l’involution accélère le développement tumoral, l’équipe de recherche a exploré les conséquences du blocage de la sénescence dans ce processus biologique. Deux molécules ont été testées, chez les souris et dans des organoïdes de tissu mammaire. Dans les deux cas, empêcher l’induction de la sénescence (via des antiapoptotiques ou une supplémentation en hormones lactogéniques) a retardé l’involution et la repopulation adipeuse et donc différé l’apparition de tumeurs et réduit la formation de métastases.
Cela fait de la sénescence un phénomène crucial pour le déroulement normal de l’involution. « Nos résultats suggèrent qu'une intervention ciblée visant à modifier les cellules sénescentes pendant l'involution de la glande mammaire pourrait réduire le risque de cancer du sein post-partum », indique Han Li, autrice principale de l’étude.
Reste à valider la présence de cellules sénescentes en post-partum chez l’humain, un projet que l’équipe de recherche a entamé, en collaboration avec des médecins pour obtenir des coupes histologiques de tissus sains. Bien que la découverte reste encore très fondamentale, au regard de ces premiers résultats, la chercheuse Han Li invite les cliniciens à « porter une attention particulière au risque de cancer post-partum, surtout pour les grossesses après 35 ans ».
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